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目前，肝癌治疗领域已逐渐形成手术、介入、靶向和免疫治疗强强联合的新格局。经动脉化疗栓塞（TACE）治疗一方面阻断肿瘤血供，同时在肿瘤局部聚集高浓度的化疗药物，对肿瘤细胞发挥最大限度的杀伤作用，被公认为肝癌非手术治疗最常用的方法之一。同时，作为我国自主研发的小分子抗血管生成靶向药物，阿帕替尼已被2020版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》以1A类证据、Ⅰ级专家推荐纳入晚期肝癌二线治疗选择，并已经于2020年12月31日正式获批肝癌适应证。那么，怎样更好地在真实世界中实现介入与靶向药物的强强联合是广大领域内学者极为关注的问题。
在这一领域，河南省肿瘤医院黎海亮教授率先开展了一项“阿帕替尼联合TACE治疗中晚期肝癌的前瞻性多中心真实世界研究”，并荣登2021年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）的壁报展示[1]。这项真实世界研究为阿帕替尼治疗肝癌再添力证，在国际学术舞台上展示了我国临床研究者与我国原研抗癌药的风采。本报特别采访黎海亮教授，梳理研究内容，剖析临床意义，并展望未来研究方向。
黎海亮 教授
河南省肿瘤医院放射微创介入科 主任医师
郑州大学博士研究生导师，河南省医学重点学科带头人
中国抗癌协会肿瘤消融治疗专业委员会主任委员
河南省医学会介入治疗学分会主任委员
河南省抗癌协会肿瘤微创专业委员会主任委员
中华医学会放射学分会介入学组副组长
中国抗癌协会肿瘤微创专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤影像专业委员会常务委员
河南省医学会放射学分会副主任委员
黎海亮教授采访视频
此项研究的背景主要基于以下三个方面。
首先，据统计，我国肝癌中晚期患者比例高达70%~80%。其中，BCLC-B期的患者治疗以TACE治疗为主；而对于BCLC-C期患者，国外指南多推荐以系统治疗为主，国内指南在此基础上推荐联合应用局部治疗。可见，TACE治疗中晚期肝癌在国内外相关指南中备受推崇。然而，目前单纯TACE治疗的疗效仍不尽如人意，患者1年生存率约为73%，5年生存率则降至约30%，单纯TACE治疗的疗效仍亟待突破。
其次，从机制上讲，TACE治疗会引起血管内皮生长因子（VEGF）升高，导致新生血管生成，进而引起肿瘤的转移与复发。而阿帕替尼是血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断VEGF与其受体结合后介导的信号通路，从而强效抑制肿瘤血管生成，减少TACE术后肿瘤的转移与复发。
此外，2018年ASCO GI公布的TACTICS研究证实，对比单纯TACE治疗，TACE联合抗血管生成治疗能够延长患者无进展生存期（PFS）。而阿帕替尼作为我国自主研发的小分子抗血管生成靶向药物，已被批准用于晚期胃癌的三线治疗，且在肝癌的临床实践中获得了良好的疗效与可控的安全性。因此，阿帕替尼作为同类的有效药物，其联合TACE治疗在肝癌中的疗效值得探索。
基于以上三个方面，本中心于2019年开展了河南省TACE联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌多中心真实世界大数据研究。
本项研究是一项多中心、前瞻性真实世界研究。入组患者年龄≥18岁，均为严格符合《原发性肝癌诊疗规范》（2017年版）诊断标准的中晚期肝癌患者。入组患者进行TACE联合阿帕替尼治疗，其中TACE为按需治疗，阿帕替尼剂量根据临床需求确定。
在2019年6月至2020年2月期间，共计入组98例患者。研究结果显示， mPFS为7.0个月，中位总生存（mOS）未达到，客观缓解率（ORR）为35.7%，疾病控制率（DCR）为76.5%，6个月OS率为82.6%。其中，BCLC B期mPFS为7.5个月，ORR为46.3%，DCR为80.5%，6个月OS率为90.2%；BCLC C期mPFS为6.4个月，ORR为28%，DCR为73.7%，6个月OS率为77.1%。BCLC B期患者疗效结果略优于BCLC C期患者。整体不良反应可耐受，3级及以上不良反应发生率为17.3%。
在治疗效果方面，TACE治疗易导致VEGF升高，引起肿瘤新生血管生成，联合抗血管生成药物治疗有助于减少肿瘤转移与复发。特别是对于部分甲胎蛋白（AFP）较高、合并门静脉癌栓、存在肝外转移患者，更应尽早联合抗血管生成药物治疗，减少术后复发率。
在安全性方面，患者出现的不良反应与阿帕替尼胃癌研究中的不良反应类似，未出现新的不良反应，患者整体可耐受，显示出此方案良好的安全性。
Q4、目前，阿帕替尼的肝癌适应证已经获批，对于阿帕替尼这一我国原研药物在肝癌治疗中的应用前景您如何看待？您的研究团队在下一步有哪些研究计划？
首先恭喜恒瑞公司阿帕替尼获批肝癌适应证，为肝癌患者提供了新的治疗选择。目前，我国70%~80%肝癌患者发现时已经是中晚期，失去根治性手术机会。对于此类人群，介入治疗和靶向治疗是最佳治疗手段。13年前，第一个分子靶向药物索拉非尼问世，开启了肝癌领域的靶向治疗新时代。随后经过长达10年的沉寂时期，目前以阿帕替尼为代表的后起之秀在肝癌领域中取得了非劣于索拉非尼的治疗效果，并广泛应用于临床，令业界振奋。
特别值得关注的是，2020年ASCO年会口头汇报公布的AHLEP研究显示，阿帕替尼单药二线治疗肝癌ORR为10.7%，mPFS为4.5个月，mOS为8.7个月。2020年ESMO年会口头汇报公布的RESCUE研究显示，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗一线治疗肝癌ORR为46%，mOS为20.3个月。以上研究证实了阿帕替尼在肝癌一线、二线的治疗效果确切。
研究团队下一步的研究计划将包括以下三方面。第一，针对正在进行的TACE联合阿帕替尼治疗肝癌的真实世界研究进行亚组分析，根据分期、是否存在门静脉癌栓、是否转移，筛选出最适合TACE联合阿帕替尼治疗的患者，从而更好地指导肝癌患者的临床个性化治疗。第二，继续探索阿帕替尼联合其他局部治疗的疗效与安全性。第三，局部治疗联合靶向治疗、免疫治疗在机制上能够协同增效，同样是令人期待的研究方向。
近年来随着免疫治疗的兴起，肝癌领域临床中已不单单局限于介入、靶向、免疫治疗的单独应用。临床医生更期待介入联合靶向与免疫治疗“强强联合”，实现“1+1＞2”的效果。
从机制上讲，TACE治疗可以通过阻断肿瘤血供，使肿瘤组织坏死，而坏死的肿瘤组织会进一步通过大量抗原释放刺激机体对T细胞的高应答，从而发挥与免疫治疗协同的作用。
目前，TACE联合靶向与免疫治疗在肝癌中的疗效已得到部分研究结果的初步提示。更重要的是，近两年来研究提示部分患者应用TACE联合阿帕替尼与免疫治疗效果显著。展望未来，期待更多的研究结果进一步证实TACE联合靶向与免疫治疗应用于肝癌患者的有效性和安全性，实现肝癌治疗领域的不断突破，为患者带来更多的切实获益。
阿帕替尼是我国原研的小分子抗血管生成靶向药物，并已经于2020年12月31日正式获批肝癌适应证。黎海亮教授牵头的“阿帕替尼联合TACE治疗中晚期肝癌的前瞻性多中心真实世界研究”为阿帕替尼联合介入治疗肝癌兼具良好疗效与安全性再添力证。展望未来，期待领域内专家学者开展更多的研究探索，给予临床实践更多有力证据支持，推进联合治疗方式的优化。同时期待以阿帕替尼为代表的我国自主创新药物能创造更多治疗佳绩，为更多患者带来福音。
参考文献：
[1] Li, et al. Prospective, multicenter study of apatinib combine with TACE in treating intermediate to advanced stage HCC patients: A real-world study from China. 2021 ASCO GI Abstract#282.
