GMP工艺验证(Process Validation)指南

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工艺验证（process validation）是对在产品设计和制造过程中收集的数据进行分析，以确认该生产工艺能够可靠地输出符合质量标准（specification）的产品。EMA和FDA等监管机构发布了与工艺验证相关的指南。

工艺验证必须性的基础是，对GMP产品的生产工艺只进行一次性测试并不足以确保产品的安全性和质量依从性。2011年，FDA 发布了行业工艺验证指南：一般原则和实践（Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices）。该指南强调，生产的工艺验证过程对于产品本身的质量保证至关重要。

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什么是工艺验证（Process Validation）

FDA 在其指南中将工艺验证定义为：“从工艺设计（process design）阶段到商业生产（commercialization）的数据收集和评估，建立科学证据表明工艺能够始终如一地提供优质产品”。FDA指导文件的基本原则是生命周期（lifecycle）概念。生命周期策略不仅涉及初始药物开发过程；而且涵盖了商业制造，直到产品停产的全部周期。

工艺验证是一个循序渐进的过程，旨在确保制造工艺能够始终如一地生产出优质产品。它由制药行业制造商的质量保证负责人领导的验证团队执行。尽管严格意义上的工艺验证包括工艺设计的阶段，但在实际操作中，工艺验证通常是在发布新产品之前进行的。在开始时建立的工艺验证协议（validation protocol）应明确规定如何执行验证过程，包括要监控的参数、要采集的样本和接受的结果标准。需要注意的是，在商业化生产之前，制造商应该确认产品能够满足所需的质量标准，并且设计的生产工艺满足安全性和有效性相关的要求。

制造商还应了解活性药物成分（API）和成药品在商业化和放大生产过程中可能发生的潜在变化。他们需要尽一切努力了解变异的来源、程度和影响。此外，需要控制工艺方面的变化，以保持在FDA授权的范围内。

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工艺验证的三个阶段

制造安全优质的医药产品需要良好的制造工艺。简单地说，这就是工艺验证的目标，即确保药品始终符合质量标准。实现这一目标的方法是通过工艺验证的三个阶段。

工艺验证的三个阶段是FDA于2011年发布的指南中阐述的理念。欧洲药品管理局发布的指南中也有非常相似的指导。

FDA的指南专门适用于药品制造，涉及涵盖产品整个生命周期的工艺验证方法。该指导的基本原则是不能仅通过测试产品的方式来确定质量。相反，需要在制造过程的每个步骤中提高质量以及效率和安全性。也就是说，工艺的有效性不是通过产品结果来验证的，而是需要通过工艺本身的属性得以确保。这就是工艺验证的三个阶段旨在实现的目标。

工艺验证的三个阶段是：

• 第1阶段工艺设计（Process Design）：定义商业生产的工艺。
• 第2阶段工艺确认（Process Qualification）：评估工艺是否满足可重复性的要求。
• 第3阶段持续工艺验证（Continued Process Verification）：持续保证所有生产工艺都处于受控状态。

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第一阶段：工艺设计（Process Design）

工艺设计是研发（Research & Development）阶段的核心活动。工艺设计的主要目标是确定产品商业化生产的合适工艺。它通常包括以下内容：

• 创建质量目标产品配置文件 (QTPP，Quality Target Product Profile)
• 识别工艺中的产品关键质量属性 (CQA，Critical Quality Attributes)
• 定义关键工艺参数 (CPP，Critical Process Parameters)
• 进行风险评估（Risk Assessments）

从监管的角度来看，这个阶段的一个重要组成部分是细致而全面的记录保存。监管部门需要审查在工艺设计阶段，开发商进行了如何的研发过程，以确保以上关键项目得到了充分的研究和合理的结论。如果开发商在其生产工艺的开发过程中没有确立一个关键参数和关键控制，那么监管部门很有可能会认为它们对于工艺的理解并不深入透彻，因此难以保障生产出在质量和安全性上具有一致性的产品。监管部门强烈建议生产机构使用QbD理念和相关工具进行工艺开发和检验。

需要指出的是，尽管早期工艺设计不需要根据 cGMP的标准展开，但同样应在合理的科学原则指导下进行。应遵循良好的文档规范。特别是记录工艺开发与优化工艺中的数据、观察与结论。

工艺控制建立的最终目标是确保产品质量，并且保证工艺中不可控的参数波动不会影响产品的关键质量。FDA 希望工艺控制除了生产过程中的参数控制之外，还应该包括原材料控制和设备监控。

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第二阶段：工艺确认（Process Qualification）

工艺确认阶段评估和验证早期设计的工艺，以确保其能够再现一致且可靠的质量水平。它涉及收集和评估有关制造过程各个方面和各个阶段的数据。这包括：

• 根据 cGMP 的要求，需要对制造设施进行适当的设计。确保它们遵守当地法规以及药品制造法规。
• 正确选择生产系统和设备。
• 原材料运输和储存。
• 验证系统和设备是否在要求的规格范围内运行。
• 将原材料变成成品的过程的每一步。这包括在工艺的各个阶段预先定义的取样点。
• 成品包装、贮存、配送。
• 生产线员工的知识、培训和工作实践。
• 工艺性能鉴定 (PPQ，Process Performance Qualification) 将设施和设备与经过适当培训的人员结合起来。FDA 强烈建议尽可能采用例如统计测量这样的客观测量（objective measures）手段，而非主观评估（subejctive measures）。
• 建立有据可循的书面协议（written protocols）和预期结果（expected outcomes）对于工艺确认非常重要。书面协议应包括生产条件（manufacturing conditions）、数据收集（data collections）、测试（testings）和取样计划（sampling plans）。

在组织中所有必要部门（包括质量保证部门）批准之前，不应开始执行 PPQ 协议。这个过程另一个重要的组成部分是为出现问题的情况制定应急计划。实践中，Process qualification 是由一系列批次的模拟上市后商业化生产来实现的，具体的方案由生产机构参照指南的建议自行设定，可以包括一系列的pre-PPQ, PPQ 和 PV 批次，在process validation protocols的基础上来完成并评估。

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第三阶段 ：持续工艺验证（Continued Process Verification）

持续工艺验证涉及在商业产品生产过程中的持续验证，以确保在先前阶段设计和确认的工艺能够按照期待的那样继续提供一致的产品质量。这是一个生命周期管理（lifecycle management）的范畴。

此阶段的主要目标之一是检测、分析和解决所谓的工艺漂移（process shift）问题。所谓的工艺漂移，是建立在生产工艺的Sigma级别会随着生产的不断进行逐渐趋向于减小的观察基础之上，这种现象衍生了所谓的1.5 Sigma规则，即工艺的长期Sigma级别通常会比它的短期Sigma级别低1.5。换句话说，工艺的表现很有可能随着时间的延长而趋向不稳定的状态，即某些关键CQA（例如产品纯度或者某个特定杂质的范围）出现标准偏差增加的情况，从而降低了工艺的Sigma级别。工艺漂移是GMP生产的常见现象，是建立在短期生产历史内，对工艺的深层次表现无法透彻理解的基础之上的。因此并不能因为工艺确认的通过就万事大吉马放南山。

相反地，在产品上市后的商业化生产过程中，仍然需要不断收集生产数据，进行SPC（Statisical Process Control）分析，以便发现潜在的影响工艺稳定性的因素。在这个基础上对于工艺控制进行进一步的巩固和强化，比如确立新的关键工艺参数CPPs, 缩小某些CPPs的范围，优化某些分析设备等。尽管有些措施可能会有监管影响，但对于工艺不断深化的认识和改进，仍然是极有必要的。但这个阶段往往被很多人忽视，似乎时间和成本的投入都已经在工艺设计和工艺确认阶段完成了，这一过程只是“守成盛世“而已。这个观念是非常错误的，往往导致没有能够收集足够的数据，对于工艺的长期表现做有效的判断、评估和改建。

持续工艺验证的主要目标是使工艺在商业生产期间保持其经过验证的状态。cGMP 要求包括建立持续计划，以收集和分析与产品质量相关的数据。遵守cGMP流程和原则对于确定需要分析和纠正的可变区域至关重要。持续工艺验证阶段涉及制造工艺中各个点的产品取样、分析和验证，并要求员工参与并接受质量控制培训。同样，在此阶段需要进行全面的记录保存，包括记录异常和产品质量问题。

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