Neuron | 饶毅团队揭示哺乳动物母性依恋行为的关键分子：5-HT

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关键词：揭示Neuron

资讯来源：BioArt

发布时间： 2023-03-04

撰文 | Jun

对于哺乳动物来说，其出生后所经历的第一个社交行为即对其照看者（通常是母亲）存在的依恋行为。这种行为可以帮助其获得充分的营养与保护，有利于生存，并对后续成长的其他行为产生深远影响，而异常的依恋行为对于其个体发展是有害的。目前，关于依恋行为的分子机制尚且不清。

2023年3月2日，来自首都医科大学的饶毅团队在Neuron杂志发表了文章“ Molecular mechanisms of the first social relationship: A conserved role of 5-HT from mice to monkeys, with oxytocin as a downstream component ”， 表明5-HT是调控哺乳动物母性依恋行为的关键上游分子，而催产素（OXT）是其发挥作用的下游分子之一。

整个研究围绕催化5-HT合成的关键酶——色氨酸羟化酶2 （Tph2）基因敲除体系的动物展开。作者首先在小鼠中进行了超声发声（USVs）测试：当幼鼠与母鼠分离时，幼鼠会通过超声发声来吸引母鼠的关怀。结果显示，和Tph2 ^+/+ 以及Tph2 ^+/- 幼鼠相比，Tph2 -/- 幼鼠的超声发声较少。此时如果给予散发母鼠气味的垫料，Tph2 +/+ 和Tph2 +/- 幼鼠的USVs会降低，而雄性气味则会增加USVs，而Tph2 -/- 幼鼠面对母鼠气味时其USVs不会进一步降低，但面对雄性气味时会有相同水平的USVs增加。另外，作者还测试了幼鼠对于不同气味垫料的偏爱情况，与干净垫料相比，Tph2 +/+ 和Tph2 +/- 幼鼠在散发母鼠气味一侧的垫料停留时间更久，而Tph2 -/- 幼鼠则不表现出偏好。与其他母鼠气味的垫料相比，Tph2 +/+ 和Tph2 +/- 幼鼠在散发自己母亲气味一侧的垫料停留时间更久，而Tph2 -/- 幼鼠同样不表现出偏好。这些结果表明Tph2 -/- 幼鼠的母性依恋行为存在缺陷。

作者在大鼠中进行了类似的实验，同样发现了 Tph2 -/- 幼鼠的母性依恋行为存在缺陷。当大鼠在与母鼠短暂接触后二次分离时，其超声发声的频率会升高，但 Tph2 -/- 幼鼠无论在初次分离还是二次分离时，其超声发声频率都显著降低。在不同气味垫料的偏好测试中， Tph2 -/- 幼鼠对干净垫料、母鼠气味垫料、其他母鼠气味垫料不表现出偏好。另外，作者还进行了药理学干预手段抑制并恢复 Tph2 +/+ 和 Tph2 +/- 幼鼠5-HT合成的实验，排除了生长发育过程中Tph2基因缺失带来的影响。

除了小鼠和大鼠，作者还在恒河猴中进行了类似实验。作者通过分析幼猴与母亲的日常相处模式来评估其依恋行为，并主要分析了两种行为模式：远离母猴以及与母猴进行腹部接触。 Tph2 -/- 幼猴与母猴的接触频率明显较低，而 Tph2 +/+ 和 Tph2 -/- 幼猴远离母猴的频率没有明显差异。与人类相似的是，恒河猴在社交辨认中会充分利用较强的视力。当在笼子两侧分别展示自己母亲与其他母猴的照片时， Tph2 +/+ 幼猴会在自己母亲一侧停留更长的时间，而 Tph2 -/- 幼猴则不表现出偏好。上述从小鼠到大鼠再到恒河猴的实验结果共同表明，5-HT对于调控母性依恋行为具有重要作用。

接下来作者开始研究5-HT能神经元的具体作用。利用在体光纤记录，作者试图观察小鼠面对不同气味垫料时中缝核内5-HT能神经元的钙活动，并发现干净垫料不会引起钙信号的变化，其他母鼠的气味会轻微上调钙活动，而自己母亲的气味会引起神经元剧烈的钙活动。另外，免疫荧光染色结果显示母鼠气味会引起中缝核内5-HT能神经元的即早基因c-fos的表达增加，以及室旁核（PVN）内催产素能神经元的c-fos的表达增强。与 Tph2 -/- 幼鼠相似，作者在 OXT -/- 以及 OXTR -/- 幼鼠中也发现了他们对母鼠气味不存在偏好。

为了研究催产素与5-HT在依恋行为中的关系，作者通过鼻腔给药给予 Tph2 -/- 幼鼠催产素可以恢复其对母鼠气味垫料的偏好，但给予5-HTP （5-HT合成中间产物）不能恢复 OXT -/- 幼鼠的偏好，提示催产素是5-HT调节母性依恋行为的下游分子，恒河猴实验中也发现了类似的结果。

通过化学遗传学手段或者cre-loxp基因敲除系统来特异性抑制正常小鼠中缝背核的5-HT合成，会导致其依恋行为异常。由于PVN是中缝核的5-HT能神经元的关键下游投射脑区，最后作者选择验证这条神经环路是否介导依恋行为，并发现中缝核5-HT能神经元对PVN内催产素能神经元的投射介导了母性依恋行为。

综上所述， 作者验证了5-HT在不同哺乳动物的母性依恋行为中高度保守的关键作用，而中缝核5-HT能神经元对PVN内催产素能神经元的投射介导了母性依恋行为。