安全性问题？FDA 推迟审评 3 项 JAK 抑制剂新适应症上市申请

近日，艾伯维的 JAK 抑制剂乌帕替尼（Upadacitinib，RINVOQ®）、礼来/Incyte 的 JAK 抑制剂巴瑞替尼（Baricitinib，OLUMIANT®）在美国的新适应症上市申请（sNDA）均被 FDA 要求延迟了 3 个月。据分析师分析，其原因可能是 JAK 抑制剂的长期安全性问题。

乌帕替尼：银屑病和特应性皮炎适应症延迟审评

艾伯维的乌帕替尼是一款每日口服一次，选择性和可逆性 JAK1 抑制剂。2019 年 8 月，该药首次获美国 FDA 批准，治疗对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成人患者。上市后，其销售额迅速攀升，2020 年达到 7.31 亿美元的全球销售额。据科睿唯安分析，2023 年其销售额或将超过 20 亿美元。

后续，艾伯维又提交特应性皮炎、银屑病的补充新药申请（sNDA）。其溃疡性结肠炎、轴突性脊椎关节炎、克罗恩病、巨细胞性动脉炎等 3 期临床试验也正在进行中。

不过，3 月 17 日艾伯维宣布 FDA 已延长了乌帕替尼治疗成人活动性银屑病关节炎的补充新药申请（sNDA），PDUFA 日期延长 3 个月至 2021 年第 2 季度末；4 月 2 日，乌帕替尼治疗重度至重度特应性皮炎的 sNDA 的 PDUFA 日期同样将延长 3 个月，至 2021 年第 3 季度初。

据企业披露，这是由于 FDA 向艾伯维提出了新的补充资料要求，希望企业对银屑病及特应性皮炎中乌帕替尼的获益风险情况进行详细评估。艾伯维迅速回应并提交了新的补充资料，而 FDA 则将额外延长时间对补交的资料进行全面审查。

艾伯维副董事长兼总裁 Michael Severino 博士表示，「我们对 sNDA 充满信心，并将继续与 FDA 合作，为需要新疗法的银屑病及中重度特应性皮炎患者提供乌帕替尼。」 

在国内，2020 年 12 月，艾伯维已向 NMPA 递交乌帕替尼缓释片的新药上市申请并获受理（受理号：JXHS2000186），用于适合系统性治疗的成人和 12 岁及以上青少年中重度特应性皮炎患者。2021 年 1 月 22 日，乌帕替尼以儿童用药的理由拟纳入优先审评审批。

来自 CDE

巴瑞替尼：特应性皮炎适应症延迟审评

4 月 6 日，礼来与 Incyte 共同宣布，美国 FDA 已延长了其 JAK 抑制剂巴瑞替尼（Olumiant®）用于中重度特应性皮炎的一项补充新药申请（sNDA）的审查期。根据新闻稿，礼来同样根据 FDA 的要求提交了新的数据，PDUFA 日期延长至 2021 年 3 季度初。

巴瑞替尼同样是一款 JAK 抑制剂，据 Insight 数据库显示，该药早在 2018 年 6 月获 FDA 批准上市，用于类风湿关节炎。同时，根据说明书信息，FDA 对巴瑞替尼的严重感染、恶性肿瘤及血栓形成的潜在安全性隐患发布了黑框警告。

根据礼来财报，巴瑞替尼在 2019 年其年销售额 4.27 亿美元，2020 年增长 50% 至 6.38 亿美元，较乌帕替尼略逊一筹，不过同样是潜在的重磅品种。

在国内，巴瑞替尼已于 2019 年 6 月 24 日获批，并在 2020 年的医保谈判中降价 73.39% 进入医保乙类目录，已生效的医保支付标准为 38 元（2mg/片）。

巴瑞替尼国内项目详情（Insight）

来自 Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

辉瑞 JAK 抑制剂托法替布引安全性担忧

辉瑞的 JAK 抑制剂托法替布早在 2019 年即首次暴露出高剂量情况下的安全性问题，FDA 当时即发布了对该药大剂量使用的黑框警告。今年 1 月，辉瑞发布了上市后安全性研究 ORAL Surveillance（A3921133；NCT02092467）的数据。结果显示，托法替布未达到其预设的非劣效性标准。

该试验的主要目的是评估 5mg 及 10mg 剂量下托法替布与 TNF 抑制剂相比的安全性。为评估此数据，受试者要求为 50 岁以上、至少有一个额外心血管危险因素的类风湿性关节炎患者。其共同主要终点是在主要心血管不良事件（MACE）和恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）方面托法替布的非劣效性。

然而，在 4362 名接受研究治疗的受试者的初步分析中，托法替布组出现了 135 例 MACE 患者和 164 例恶性肿瘤患者。基于 Cox 比例风险模型分析显示，托法替尼组有 98 例发生心血管事件、122 名发生癌症，而 TNF 抑制剂组只有 37 例和 42 例。

不过，辉瑞也指出，目前尚未获得该研究的完整结果，除了共同主要终点外，肺栓塞的发生、受试者的死亡率以及疗效等次要终点尚待分析。辉瑞正与美国 FDA 及其他监管机构合作，在获得完整的结果和分析后进行监管审查。

JAK 抑制剂国内玩家中恒瑞最快

JAK 是细胞质酪氨酸激酶家族的一员，包含 JAK1、JAK2、JAK3、TYK2 这 4 种亚型。其中，JAK1 在免疫介导的疾病的病理生理过程中发挥重要作用，因此国内亦有多家企业布局该靶点。

JAK1 靶点国内企业研发情况（Insight）

来自 Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

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