泰格洞见｜解读《抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究 技术指导原则（征求意见稿）》

《抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则（征求意见稿）》发布后，泰格数统团队对其进行了学习和讨论。从统计分析的角度，我们将这个征求意见稿进行了梳理并有一些初步的建议。

首先是我们为什么要有扩展队列研究的设计呢，正如征求意见稿所说，“旨在无缝衔接临床试验进程，以加快抗肿瘤创新药研发”，这种加快不能仅仅简单地认为是时间的缩短，而是加快用于支持后期确证性试验的必需的药物特征的信息的收集，这些信息包括：

• 安全性数据的进一步收集（比如，前期研究数据显示药物具有致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常风险，可考虑在队列研究中收集心脏安全性数据）；

• 有效性的初步评估[1]^*；

• 影响PK/PD的内外因探索；

• 后续给药方案的探索；

• 生物标志物的探索和研发；

• 制剂变更的初步评价；

• 联合用药的探索；

• 药物在儿科人群中PK、耐受性和疗效的初步评价；

• 种族敏感性的探索。

[1]^* 征求意见稿在这个条目下列出一条“及时从剂量递增阶段和其他队列研究中获得更新的安全性数据（如有）”，建议这条放在“安全性数据的进一步收集”中进行阐述。

当然，理想化地计划在一个扩展队列研究中获得上述所有信息显然是不可能的，所以征求意见稿指出“FIH扩展队列研究是指在临床研究早期的初始剂量递增阶段获得一定研究数据之后（剂量递增研究尚在进行中），或紧随递增研究之后进行的三个[2]^*或以上具有特定队列研究目的的额外患者队列的临床研究”。

[2]^* 建议明确这里要求三个的原因，是否有“至少需要获得三个方面信息”的含义？如有，建议具体列出。

并不是所有品种都能在剂量递增获得部分或全部后理所当然地开展“三个或以上具有特定队列研究目的的额外患者队列的临床研究”，因为这样做是有相当大的风险的。征求意见稿指出了下列的风险：

所以，开展扩展队列研究，除了需要强有力的研究者团队和研究中心之外，征求意见稿还指出适用的范围：

由于FIH扩展队列研究设计可能增加受试者风险，应基于前期的获益风险评估和非临床药效学等数据，选择合理的入组人群。

建议入组缺乏临床标准治疗或临床标准治疗失败的患者，或基于科学证据及前期数据，预期获益大于目前标准治疗的患者。

具有陡峭的量效关系、个体间/内变异较大、生物转化和清除由多态酶介导的小分子药物，或其他毒性风险较高的药物（例如免疫激动剂药物）等，通常不建议采用FIH扩展队列研究设计。

从统计学设计的角度，可以将统计分析的逻辑分为三方面，在这三方面的逻辑支持研究方案形成后，再用各种统计学工具计算样本量。

• 扩展队列研究成立的统计学证据；

• 统计学假设检验或统计学描述方式；

• 定量药理学暴露-效应关系的模型。

实际上是支持征求意见稿中提出的“应提供设计FIH扩展队列研究的充分理由[4]^*，并提供每个队列研究设计的科学依据[4]^*” 。在这里应当可以使用一些meta分析或历史文献综述方法，及下面第三方面会提到的定量药理学方法（定量药理学可作为药物临床试验的设计工具）对已有数据进行分类整理，再加上递增阶段数据及其它种族中的试验数据。然后在这些数据的基础上进行不同事件发生模型模拟的方法，在计算机上预测事件发生发展的可能性。

[4] ^*建议在此处对于“充分理由”和“科学依据”给出相对明确所指，给予临床试验设计人员更多指导。

这种支持，一方面是提供证据说扩展队列研究可以做，其实更加重要的是另一方面——在哪个剂量或剂量组合下可以做。这些剂量或剂量组合与递增阶段剂量或剂量组合的关联（是否得到实际数据的支持，哪怕只是趋势性的）如何？不同队列选用不同剂量或剂量组合的理由和实际数据的支持。

笔者揣测，征求意见稿要求在方案中“如适用，将剂量递增与剂量扩展进行对比[5]^*，或不同的队列研究之间进行对比[5]^*”，除了避免扩展队列研究因为不同队列同时平行进行产生可能的用药交叉错误之外，也要求研究相关方对于剂量或剂量组合选择是否合适进行思考。

[5] ^*“对比”在这里结合上下文应该应该是指“同时列出方便对照”的意思，建议改成“以表格或其它形式进行对照”。

模型模拟的方法在计算机上预测事件发生发展的可能性也可以为研究方案中设置期中分析、SRC、DMC、EC审查等提供数据上的依据，正如征求意见稿指出，“向监管机构、其他负责监测受试者安全性的部门（EC、DMC等）和研究者提交安全性和有效性的期中分析计划，以降低受试者风险。应说明受试者参加期中分析的最短随访时间”。“每个队列研究的背景信息应包含设置该队列研究的科学依据。应预先规定终止规则，如根据抗肿瘤活性不足或该人群不可接受的毒性水平等”。

征求意见稿在六、统计学考虑进行了明确阐述。明确了扩展队列研究是应当以探索性为主，结合上面汇总的那些风险，“除传统设计外，也可采用[6]^*更为灵活的适应性设计”。常见的是Simon或其它II阶段或更多阶段法，也可以采用贝叶斯先验概率/后验概率的探索性描述。

[6] ^*鉴于在安全性方面存在极大的未知空间，疗效方面仅仅具有不强的可能性，“也可采用”在这里建议改成“鼓励采用”。

作为总体试验设计，“考虑在队列内进行随机化以比较不同给药方案之间的疗效差异。也可以采用非随机队列研究进行不同研究目的的探索。”在描述性的基础上，可以进行非正式的统计推断。

所以，在扩展队列研究中即使是以描述性为主，也可以尝试“样本量和统计推断将基于待检验的零假设和备择假设、显著性水平和检验把握度[7]^*” 。因为这种尝试是把扩展队列研究当成将来确证性试验的预演。当然，“结合具体情况考虑随机化及假设检验[8]^*的适用性，样本量较少时将降低统计学检验的把握度”。

[7] ^*征求意见稿设定了一个前提“对于采用随机化入组的队列研究”，在这里建议是否改成“对于采用随机化入组的多臂队列研究或适合的单臂队列研究”，因为部分罕见病将来确证性研究将是单臂研究。

[8] ^*“假设检验”是否改为“正式假设检验”，因为探索性的假设检验有一定的必要性。

在分析的方法方面，征求意见稿指出了两点：

一是充分使用数据，特别是定量数据，比如“对于评价抗肿瘤活性的队列研究，应明确说明抗肿瘤活性的大小，以保证对该药物的进一步评价[9]^*”。

[9] ^*征求意见稿在“应预先规定终止规则”中提及该条，笔者理解意指终止规则中要明确说明抗肿瘤活性的大小。建议依据该条精神，另立一条，指导扩展队列研究在小样本情况下，充分利用数据。

二是合并使用数据，特别是剂量或剂量结合相似的队列（安全性）、靶点相似的队列（疗效）等——伞式设计或篮式设计。“因每个队列研究的样本量一般不大，分析方法可针对每一队列研究单独考虑，也可将多个队列研究合并起来进行统计分析” 。

当然，对于一些瘤种（罕见肿瘤等），扩展队列研究就是确证性研究。“如果申办方拟采用FIH扩展队列数据申报上市申请，队列研究方案应包含样本量计算依据、充分的数据质量保证措施、基于肿瘤终点的独立审查和最佳剂量选择的依据，以及预先制定确保统计严谨性的统计分析计划等”。

实际上也是基于扩展队列研究涉及面广，样本量少的实际情况，“定量药理学可以利用非临床和临床数据建立反映药物暴露-效应关系的模型，并通过建模与模拟方法预测不同临床应用场景下的临床效应”。“允许使用不同队列研究、不同试验、不同来源（非临床数据、文献数据等）的数据合并建模、分析结果可进行交互验证，形成支持方案设计和决策的证据链”。

综上所学习和讨论的内容，研究的方案在整个扩展队列研究中，会发生相当大改变；在整个扩展队列研究中，也会有各种审核机制要求统计方及时提供数据的报告或报表。这也要求统计人员要用不同于普通II、III期的工作节奏安排项目进度和分析节点。

文 | 姚向明 泰格医药生物统计高级总监

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