愈她百家谈丨谢小红、罗永辉教授：赫帕双靶拯救美丽乳房
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发布时间：
2020-10-15
*文中提及的“赫帕双靶”指曲妥珠单抗（赫赛汀）+帕妥珠单抗（帕捷特），文中提及的曲妥珠单抗指“赫赛汀”，文中提及的恩美曲妥珠单抗指“赫塞莱”
电影《拯救大兵瑞恩》讲述了诺曼底登陆后，美军参谋长马歇尔特令一支8人小队，在枪林弹雨中拯救出二等兵詹姆斯·瑞恩，并将他安全送回后方的故事。从乳腺癌HER2基因被发现开始，科学家们一直在寻找打败HER2阳性乳腺癌的药物，这一路虽困难重重，但也收获颇多，不仅发现了曲妥珠单抗，还发现了她的小伙伴帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗。赫帕双靶强强联合，共同打击癌魔，拯救美丽的乳房。医脉通有幸邀请到浙江省中医院谢小红教授和南昌大学第二附属医院罗永辉教授，就赫帕双靶在HER2阳性乳腺癌中的应用进行分享。
医脉通：22年前，曲妥珠单抗的问世改变了HER2阳性乳腺癌患者的命运，几十年的临床应用积累了丰富的循证证据，请您介绍一下曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌的治疗中取得了哪些重要成果？
谢小红教授：对于曲妥珠单抗治疗HER2阳性早期乳腺癌，NSABP B-31/NCCTG N98311（随访8.4年）、BCIRG-0062（随访10年）、和HERA3（随访11年）4项Ⅲ期随机对照试验，统计了超过12000例患者长期随访结果，曲妥珠单抗辅助治疗显著改善HER2阳性早期乳腺癌的无病生存期（DFS）和总生存期（OS），使曲妥珠单抗在HER2阳性早期乳腺癌中地位稳固。其中HERA研究表明，以曲妥珠单抗为基础的1年标准辅助治疗, 中位随访11年OS达79.4%，OS率较观察组增加6.5%，降低死亡风险26%，给近80%的HER2阳性乳腺癌患者带来10年以上的长期生存。
对于曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌， H0648g4和M770015两项研究确定了曲妥珠单抗在HER2阳性转移性乳腺癌中的一线地位。H0648g研究显示，一线曲妥珠单抗联合治疗比单独化疗获得更显著的疗效。总缓解率（ORR）由32%增加到50%，整体中位OS由20.3月延长至25.1月。M77001研究显示，曲妥珠单抗联合多西他赛比单独多西他赛OS率提高37%。
总体来讲，曲妥珠单抗在HER2阳性早期和晚期乳腺癌中均有明显获益。
医脉通：近年来，曲妥珠单抗的生物类似药陆续上市。在临床实践中，原研药与生物类似药物的选择需要考虑哪些因素？如何让患者最大获益？
罗永辉教授：曲妥珠单抗等生物靶向药物的应用，给HER2阳性患者带来极大获益。近年来，生物类似药陆续上市，医生在临床实践中对原研药和生物类似药的选择，需要考虑多种因素。
首先我们来了解一下生物制剂的基本特点。生物制剂跟传统化学药物有本质区别。化学药物结构简单，分子量小。生物制剂是一种蛋白质，分子量大，结构复杂。
生物制剂的生产工艺复杂，各个环节质控把控严格，任何微小的改变均可能影响生物制剂的疗效和安全性。以曲妥珠单抗为例，生产过程涉及多达5000个关键步骤以及超过6万多条数据，尽管采用了相同的人类基因，也不能完全确保生产出完全相同的单抗。因此，生物制剂具有不可复制性。
选择药物时，首先关注疗效和安全性，其次为价格。原研药的疗效和安全性经过了众多临床试验和真实世界研究的验证。而生物类似药无法完全复制原研药，疗效和安全性存在差异。
生物类似物临床研究随访时间有限，缺乏Ⅳ期临床研究数据证实其安全性，还需要更多的临床研究、经验积累和长期观察，临床应用需加强安全性监控和管理。
从价格来讲，生物类似药的生产成本同样较高，原研曲妥珠单抗在国内已进入医保，且经历两次降价，生物类似药价格优势并不大。
因此，选择原研药还是生物类似药，可从多个方面进行考量。
医脉通：2018年，帕妥珠单抗在我国上市，乳腺癌治疗进入双靶时代，请您谈一谈赫帕双靶方案在HER2阳性早期乳腺癌的新辅助、辅助治疗中取得了哪些突破性进展？
谢小红教授：曲妥珠单抗改变了HER2阳性早期乳腺癌的自然病程，但仍有近30%患者将出现复发或死亡。曲妥珠单抗不可满足高风险HER2阳性早期乳腺癌患者(N+/HR-)治愈需求。帕妥珠单抗上市后，赫帕双靶强强联合，进一步改善HER2阳性乳腺癌的预后。
早期新辅助研究NeoSphere研究6表明，赫帕双靶+化疗与曲妥珠单抗单靶+化疗的患者相比，病理完全缓解（PCR）率显著提高（45.8% vs 29%）。5年数据显示赫帕双靶可以带来无进展生存（PFS）（86% vs 81%）和DFS（84% vs 81%）的获益。
早期辅助研究APHINITY研究7表明， 相比于曲妥珠单抗单靶+化疗，赫帕双靶+化疗使患者6年复发风险降低24%，绝对获益从3年的0.9%增加到2.8%。6年DFS率高达90.6%。淋巴结阳性的高危人群获益尤为显著。
从这些研究结果可以看出，赫帕双靶方案给HER2阳性乳腺癌患者带来明显获益，也给临床医生带来更多信心
。
医脉通：请您谈一谈赫帕双靶方案为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来了哪些获益？
罗永辉教授：HER2阳性乳腺癌占乳腺癌总数的20-30%。临床上，HER2阳性乳腺癌恶性程度高，易发生疾病进展，在过去无靶向药物的年代，HER2阳性乳腺癌比较难治，且预后差。
随着靶向治疗的出现，曲妥珠单抗上市已有22年，H0648g和M77001等多个临床研究已表明，曲妥珠单抗联合化疗比单独化疗获益更显著，奠定了靶向治疗在HER2阳性晚期乳腺癌中的标准治疗地位。
2008年起开展CLEOPATRA研究8，是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验，在25个国家开展，共入组808例患者，按1:1随机分配为帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组和安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛组，主要研究终点为PFS。
2011年首次公布结果，相比于曲妥珠单抗单靶+化疗，赫帕双靶+化疗显著提高患者的ORR、PFS和OS。2019年ASCO会议上公布最新随访结果，中位随访8年，双靶治疗使中位PFS从12.4个月增加到18.7个月，OS从40.8个月增加到57.1个月。
随着CLEOPATRA研究的突破，为进一步验证双靶联合化疗在中国患者中的疗效和安全性，2016年由徐兵河授牵头，开展了CLEOPATRA研究的桥接研究——PUFFIN研究9。研究共入组243例患者，设计方案与CLEOPATRA研究相似。
PUFFIN研究表明，赫帕双靶+化疗较曲妥珠单抗单靶+化疗患者的复发和死亡风险降低了31%；双靶组的中位PFS为14.5个月，单靶组为12.4个月；双靶组ORR为79.0%，单靶组为69.1%。研究结果与CLEOPATRA研究相似。
CLEOPATRA研究与PUFFIN研究共同表明，赫帕双靶方案在传统单靶的基础上大幅度提高了晚期乳腺癌患者的生存。CLEOPATRA研究中位随访8年数据表明，双靶组生存8年患者达到37%，按此趋势，有1/3的HER2阳性晚期乳腺癌患者OS可达10年。根据WHO标准，恶性肿瘤生存期超过10年可判断为临床治愈。因此，赫帕双靶可使HER2阳性乳腺癌患者达到治愈状态，是一个非常了不起的成果，造福于广大患者。
1998年曲妥珠单抗的上市，给HER2阳性乳腺癌患者带来极大福音，随后帕妥珠单抗问世，赫帕双靶联手走过新辅助、辅助到晚期的全适应证上市之路，成为抗HER2治疗的新标准。2020年4月，恩美曲妥珠单抗成为了抗HER2治疗的一员，填补了标准新辅助治疗后未达到病理完全缓解（non-pCR）患者的治疗空白。曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+恩美曲妥珠单抗（HPK）开启了抗HER2阳性乳腺癌治疗的新时代。如今，医保报销可增加患者的药物可及性，对患者的重要性不言而喻。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗都已成功进入医保，恩美曲妥珠单抗也正向进入医保而努力。我们期待恩美曲妥珠单抗早日进入医保，惠及更多乳腺癌患者。
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