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金美玲教授
在过去的一年中，尽管受到COVID-19的影响，哮喘管理方面仍然取得了重大进展。中国哮喘指南和GINA2021的更新进一步完善了哮喘的规范化诊疗。多项基础研究、RCT、高质量综述和真实世界研究为哮喘的诊断和治疗提供了新的证据。本文从临床应用的角度就2021年度哮喘领域的研究进展作一简要回顾，旨在为临床医生提供关于哮喘研究的参考。
中华医学会呼吸病学分会哮喘学组在既往哮喘防治指南基础上，修订了《支气管哮喘防治指南（2020年版）》（以下简称《指南》）。该《指南》在哮喘的诊断标准中，增加了抗炎治疗4周后与基线值比较FEV1增加＞12%，且FEV1绝对值增加＞200ml（除外呼吸道感染）作为可变气流受限的证据，这个诊断标准的修订，使得哮喘诊断标准更加贴近临床实践，可操作性强。
GINA2021对哮喘的分级和治疗进行了更新。对于轻度哮喘，不再区分“间歇性哮喘”和“持续轻度哮喘”。对于重度哮喘，不再与阶梯治疗相关联，而是以高剂量ICS治疗作为界标，将重度哮喘定义为需要大剂量ICS+LABA进行维持治疗或使用大剂量ICS+LABA仍不能得到有效控制的哮喘。对于重度哮喘的治疗，若年龄≥18岁，当中/高剂量ICS/LABA未能较好控制时，扩展为ICS-LABA-LAMA的三联组合方案可改善肺功能，减少急性发作。GINA2021中还建议成人重度哮喘患者可使用阿奇霉素作为附加治疗，阿奇霉素（每周3次）可减少急性发作。多项研究表明，阿奇霉素维持治疗能减少重度嗜酸性粒细胞哮喘和非嗜酸性粒细胞哮喘患者的急性发作。COVID-19席卷全球，有初步的研究报告显示，哮喘患者COVID-19的发病率非常低，这可能与哮喘患者对COVID-19保护措施依从性更高，以及ICS降低了SARS-CoV-2用于侵入气道的血管紧张素转换酶（ACE）-2受体的表达有关。在GINA发布的《关于COVID-19和哮喘的临时指南更新》中指出，很多国家哮喘急性发作的减少可能是由于COVID-19带来的洗手、戴口罩和保持物理距离等措施造成，这些措施同时减少了其他呼吸道病毒感染的发生率。总的来说，哮喘控制良好的人不会增加COVID-19相关死亡的风险，但是，对于近期因哮喘需要口服激素和住院的重症哮喘患者，COVID-19的死亡风险增加。在哮喘用药方面，GINA建议患者继续目前哮喘处方，特别是ICS，并建议哮喘患者接种COVID-19疫苗。
空气污染显著影响哮喘的发病率、患病率、住院或急诊就诊、死亡率和哮喘发作等。污染的颗粒物组包括粗颗粒PM10、细颗粒PM2.5和超细颗粒PM0.1；气态成分包括臭氧、二氧化氮、二氧化硫和一氧化碳。污染物诱发哮喘的途径是多方面的，包括呼吸道微生物组中发生的表观遗传变化、氧化应激和免疫失调。高密度的城市和长时间的室内生活，导致人类更多的暴露于污染的空气中。欧洲的一项研究（ELAPSE）显示长期暴露于来自化石燃料（如机动交通）的空气污染，即使在暴露水平低于WHO的最低限时，仍会增加成人哮喘发病率。南美的一项研究显示，超过10年暴露于木质燃料、燃气烹饪和加热以及烟草烟雾会增加持续性哮喘、肺功能下降的风险。具有GSTP1 IIe/IIe型基因的患者具有更高的易感性。
近年来，哮喘表型的分类已逐渐向哮喘内型发展，例如T2型（Type 2-high/Type 2，以嗜酸性粒细胞为主）和非T2型（Type 2-low/Non Type 2，非嗜酸性，有时是嗜中性粒细胞和代谢性）哮喘。与此同时，对于哮喘机制的研究也取得重大突破，特别在T2免疫通路方面。2021年3月，Hamida Hammad等人在Cell上在线发表题为‘The basic immunology of asthma’ 的综述文章，该综述讨论了各特定免疫通路中的基础研究和临床研究，首次系统回顾了各种哮喘内型的免疫学基础。T2型哮喘患者的2型T辅助（Th2）记忆淋巴细胞在致敏后再次被树突状细胞（DC细胞，属于抗原递呈细胞）刺激，释放2型细胞因子—IL-4、IL-13、IL-5。在暴露于刺激物（过敏原、污染物和病毒）后，支气管上皮细胞（BEC）释放白细胞介素（IL）-33、IL-25和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），进而介导2型固有淋巴细胞（ILC2）激活和2型细胞因子的释放。Th2和ILC2细胞有许多共同特征，例如细胞因子受体、转录因子GATA3和CRTH2（Th2细胞表达的趋化因子受体）的表达。IL-5驱动气道嗜酸性粒细胞的发育和活化。IL-13驱动气道上皮细胞中iNOS（诱导型一氧化氮合酶）的产生、杯状细胞化生和气道高反应性。IL-4促进IgE合成并通过作用于IL-4R，诱导血管细胞黏附分子（VCAM-1）和细胞间黏附分子（ICAM-1），使血管壁为嗜酸性粒细胞外渗做好准备。
哮喘是一种高度节律性的疾病，哮喘的气流受限及肺通气功能存在明显的昼夜变化，但临床上很少采用标准化的检测时间，使用固定切点值也导致了诊断结果的准确性受限。
Wang R等研究者总结了哮喘中昼夜节律的生物学机制，从第四维度—时间来分析哮喘诊断中的数据。健康人的FEV1平均昼夜节律变化为70ml，在哮喘患者中，该幅度可能增加一倍以上。与白天相比，哮喘患者夜间PEF和FEV1降低，气道炎症和气流阻塞在04：00到达峰值。PEF夜间大幅下降的患者白天气流阻塞和气道高反应性（BHR）也会增加。与稳定期哮喘患者相比，非稳定期哮喘患者的PEF昼夜变化幅度可增加4倍，表明肺功能夜间下降是哮喘控制的重要客观标志。此外，即使在充分治疗并控制良好的哮喘患者中，气道可逆性的昼夜变化仍非常显著，超过一半的稳定期哮喘儿童的BDR存在昼夜变化。支气管扩张剂反应的峰值发生在02：00至04：00之间，与16：00相比，晨起和夜间的支气管扩张程度更大。了解患者的疾病时间表和症状触发因素，结合检测的时间点，可以提高检测结果解读的准确性。
Edgar等研究者将基于波动的聚类（FBC）新方法用于在1年内记录134名患有轻、中、重度哮喘或COPD的成年人每天两次FEV1测量值。独立于临床诊断，FBC按照肺功能波动模式的差异将患者分为4个集群，其中一组气道重塑（骨连接素）和细胞衰老（纤溶酶原激活物抑制剂-1）相关的生物标志物水平显著升高，并伴有气道可逆性丧失，肺过度充气和弥散能力下降，同时2型炎症标志物（血嗜酸性粒细胞和骨膜素）的水平没有差异。提示了基于FBC表型分析可以提供临床另一个角度的信息，指导更精准的治疗。
近几年，生物靶向药物的品类和应用不断增加，改变了重度哮喘的管理方式，也明显改善了重度哮喘的预后。对于特定人群的生物靶向药物可减少该人群哮喘发作和对口服糖皮质激素（OCS）的依赖，并改善肺功能和生活质量。但是，由于缺乏头对头的研究，生物靶向药物的选择往往是间接的荟萃分析推断出的结果，不同的分析结论并不一致。因此，英国学者基于靶向药物的逻辑算法回应了目前临床遇到的两个关键问题，首先，哪些临床特征有助于对患者进行分层并指导生物制剂的初步选择，其次，应该何时开始评估反应性？研究者认为对于符合多种生物制剂适应证的患者，医生应与患者共同决策，并尽可能考虑患者的合并症及其他相关影响因素。建议在治疗开始后的4~6个月评估生物靶向药物的治疗反应。关于生物靶向药物另一个现实问题是，药物高昂的成本带来了药物可及性和可持续性的挑战。因此，临床上开展了许多生物靶向药物的真实世界和健康经济学研究来为更广泛更精准的应用建立科学的依据。
美泊利珠单抗是全球首个获批的抗IL-5单抗，可减少重症嗜酸性粒细胞哮喘（SEA）患者的急性发作。在美国已有包括重度哮喘（大于6岁）在内的多项适应证获批，2021年11月19日在中国获批上市，用于成人嗜酸性肉芽肿性多血管炎。一项对商业和医疗保健数据库内哮喘患者数据的回顾性分析显示，美泊利单抗可降低重症哮喘患者57%~83%的重度急性发作，39%~47%的患者减少了50%以上的OCS使用。一项纳入了656例采用高剂量ICS加其他药物仍无法控制的SEA患者的研究显示，结果显示与安慰剂相比，贝那利珠单抗在24周治疗期间显著降低了49%的急性发作风险，SGRQ显著降低了8.11分，并降低了OCS维持治疗的剂量。贝那利珠单抗的真实世界药物经济学研究显示，SEA患者使用贝那利珠单抗是一种具有成本效益的选择。
度普利尤单抗是一种全人源IgG4型IL-4/IL-13单抗，2020年6月19日在中国获批用于治疗特应性皮炎。哮喘Ⅲ期研究QUEST和VENTURE结果已于2018年发表，结果显示接受度普利尤单抗治疗的患者比安慰剂组重度急性发作率显著降低，并且肺功能和哮喘控制更好。一项QUEST的事后分析评估了18岁以上成人患者中的疗效，度普利尤单抗改善了肺功能并降低了T2生物标志物的水平。在另一项事后分析中，在接受大剂量ICS的T2哮喘亚组中，度普利尤单抗显著减少了重度急性发作并改善了肺功能和哮喘控制。在一项开放标签扩展研究中显示，长期使用度普利尤单抗的疗效和安全性与既往研究中的结果一致。
Tezepelumab是一种抗TSLP单克隆抗体，在其II期和Ⅲ期研究中Tezepelumab显著降低哮喘患者AHR和气道炎症水平，减少不同表型的中度至重度未控制哮喘患者的急性发作，改善肺功能、哮喘控制和生活质量。目前，仍有多项研究正在进行中。Tezepelumab可能是目前对于非T2型重症哮喘最有潜力的生物靶向药物。
在重度哮喘治疗方面，对于已经规范使用了第四级以上治疗方案仍不能达到良好控制的哮喘患者，可以考虑支气管热成形术（BT）治疗，以减少气道平滑肌的数量，降低其收缩力，减少药物的使用。近期，一项纳入284名受试者随访5年的多中心研究结果显示，BT术后第五年时急性发作（42.7% vs 77.8%）、急诊就诊（7.9% vs 29.4%）和住院（4.8% vs 16.1%）的受试者比例较术前12个月显著降低，所有亚组均表现出显著临床改善，表明BT改善不同表型的哮喘控制。另一项发表在Lancet上的BT研究对既往三项随机对照试验中45%的参与者进行了长达10.8~15.6年的随访，接受了BT治疗患者在1年、5年、10余年随访时的急性发作比例，生活质量和肺活量相似，证实了BT的长期有效性和安全性。
MAESTRO研究是一项关于妊娠期哮喘和胎儿生长情况的研究，招募了1693名早期妊娠参与者，其中18%的母亲患有哮喘。研究结果显示，患有和不患有哮喘的女性，在孕期的不同时间点进行检测，均没有发现具有统计学意义的胎儿生长速度减慢或增加。对于妊娠期哮喘的用药，一场多学科参与的“怀孕和哺乳期间哮喘药物的安全性：研究重点和方法”研讨会中推荐妊娠期哮喘药物管理应基于哮喘控制情况遵循阶梯治疗。在避免环境诱因，吸入装置技术和药物依从性等问题得到优化后，再考虑对未控制的哮喘患者升级药物治疗。大多数药物缺乏妊娠期使用的安全性数据，一些老的常用药，比如ICS和SABA的妊娠期安全性数据都是比较令人放心的。既往研究显示妊娠期使用奥马珠单抗的妇女产出先天畸形（8.1% vs 8.9%）的围产儿比例与其他未应用奥马珠单抗的发生率一致。EAACI《重度哮喘生物制剂选择路径》认为，奥马珠单抗安全性良好，可以在妊娠期使用，但目前中国未批准妊娠期患者使用奥马珠单抗的适应证。
2014年，GINA和GOLD同时提出哮喘和慢阻肺重叠综合征（ACOS）这个概念，ACOS以持续气流受限为特征，同时伴有哮喘和慢阻肺相关的临床特点，到2017年，由于认识到其巨大的异质性，建议使用哮喘-慢阻肺重叠（ACO）替代ACOS，强调不是一种疾病。目前，GINA仍使用ACO或哮喘+慢阻肺，用来描述具有哮喘和慢阻肺特征的患者，它们包括由不同潜在机制导致的哮喘和慢阻肺不同的临床表型。目前，ACO尚无公认的诊断标准，不同的诊断标准可导致患病率的不一致，CanCOLD研究使用文献中常用的7种ACO定义分析了522名慢阻肺患者的数据，不同ACO定义的患病率从3.8%到31%不等。无论定义如何，与其他慢阻肺患者相比，ACO患者的预后更差。Marcon等人检查了来自欧洲社区呼吸健康调查（ECRHS）的数据，分析其中具有哮喘+慢阻肺特征患者的风险因素、临床病史和肺功能下降情况。在母亲吸烟和儿童期呼吸道感染方面，患有哮喘+慢阻肺的受试者比单独慢阻肺患者的比例高。患有哮喘+慢阻肺的受试者在20岁即出现肺功能损害，其中超过一半的人在儿童期发病。单独慢阻肺患者终生吸烟和职业吸入暴露量最高，并且他们在成年后表现出加速的肺功能下降。尽管研究显示慢阻肺组的肺功能恶化（FEV1每年下降46.5ml）较哮喘+慢阻肺（FEV1每年下降36.5ml）更快，但哮喘+慢阻肺明显的早期和进行性肺功能损害导致其发生呼吸功能障碍的风险也增加。哮喘+慢阻肺似乎是一种起源于生命早期的严重哮喘，而不是单独的慢性阻塞性肺疾病或哮喘。这种老年人的疾病应该从儿童时期，甚至更早开始预防。
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