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“肾癌文献月评”第二季再次扬帆起航，中华医学会泌尿外科学分会（CUA）青委点评组将继续围绕肾癌的临床诊断、药物治疗、手术切除、基础研究等相关内容，以专业视角多维度关注、分析肾癌领域学术成果，以期为各位同道带来帮助。本期为肾癌文献月评2021-2022年度第二期 。
本期汇总2021年7月-8月发表的肾癌领域文献，精选其中3篇热点高水平研究，包括肾癌潜力治疗靶点、肾癌影像诊断以及肾癌复发预后模型，由重庆医科大学附属第一医院何卫阳教授、福建医科大学附属协和医院李梦强教授、中国医学科学院肿瘤医院关有彦教授进行点评。
本期导览
（1）胆固醇缺陷作为透明细胞肾细胞癌靶向治疗的突破点；
（2）影像基因组学平台破译透明细胞肾细胞癌的肿瘤内分子异质性；
（3）预测高危局限性肾细胞癌和局部晚期肾细胞癌手术切除后的疾病复发、早期进展和总生存率。
（1）胆固醇缺陷作为透明细胞肾细胞癌靶向治疗的突破点
摘要：透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 的特征是细胞内含有游离和酯化胆固醇的大脂滴(LDs)，然而，胆固醇在ccRCC细胞中积累的原因和特点尚不清楚。令人惊讶的是，研究证明编码胆固醇生物合成酶的基因在ccRCC中受到抑制，意味着ccRCC可能依赖于外源性胆固醇。
对31000例样本进行的孟德尔随机化分析表明，循环高密度脂蛋白（HDL）胆固醇升高与ccRCC的发生风险之间存在因果关系。分离出ccRCC细胞内胆固醇或HDL会抑制肿瘤细胞的体外增殖和存活，并抑制体内肿瘤生长；相反，高胆固醇饮食将促进肿瘤生长。
清道夫受体B1（SCARB1）是转运胆固醇的必需媒介，抑制SCARB1将导致ccRCC细胞周期阻滞、凋亡，提升细胞内活性氧水平以及抑制PI3K/AKT信号通路。总的来说，研究揭示了ccRCC的胆固醇依赖性，并提示SCARB1作为治疗肾癌的新治疗靶点。
何卫阳 教授
重庆医科大学附属
第一医院
【专家点评】
肥胖是肾癌发生的危险因素之一，近年来肾癌发病率的升高与肥胖率的增加存在一定的相关性。这项来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究表明，ccRCC的发生依赖于胆固醇，而胆固醇的转运依赖于SCARB1。因此，该研究揭示了ccRCC的胆固醇依赖性，并提示SCARB1有作为肾癌新治疗靶点的可能性。目前已有一项SCARB1抑制剂ITX-5061用于丙型肝炎的I期临床研究，结果显示较好的耐受性和安全性。ITX-5061在ccRCC中的有效性和安全性还需要进一步的临床验证。
图1. ccRCC细胞依赖于外源性胆固醇
图2. SCARB1在ccRCC组织和细胞系中过表达
图3. SCARB1拮抗剂BLT-1在体内和体外试验中抑制ccRCC细胞生长
（2）影像基因组学平台破译透明细胞肾细胞癌的肿瘤内分子异质性
研究目的：肿瘤内异质性（ITH）导致ccRCC的分子特征复杂且难以描绘，是影响治疗选择的混杂因素。大多数评估ITH的方法都受到离体组织分析的限制。动态对比增强MRI（DCE-MRI）可以无创地评估肿瘤在机体环境中的空间特征。为了评估DCE-MRI的潜力，研究人员开发了一种“垂直整合的影像学-基因组学共定位”方法，可以用于多部位组织采集和分析。本研究利用组织病理学和基因转录组的相关性，探索了这种通过空间成像特征来预测分子亚型方法的潜力。
实验设计：前瞻性分析49例在肾切除术前接受DCE-MRI的ccRCC患者。将手术标本做成切片并与MRI图像采集平面进行匹配。从多个部位采集而来的肿瘤样本（80例）的RNA测序数据，和对应“空间共定位区域”的DCE-MRI增强百分比密切相关。在19例接受一线抗血管生成药物或免疫检查点抑制剂治疗的转移性RCC（共39处转移）患者中评估本研究结果的临床适用性。
研究结果：DCE-MRI可识别与血管生成和炎症相关的肿瘤特征，这些特征在肿瘤内部和不同肿瘤之间存在差异，并且可能是抗血管生成治疗和免疫治疗起效的原因。研究的垂直综合分析表明，在同一肿瘤中，富血管和炎症经常同时存在，并且在空间上具有负相关性。此外，在转移性RCC患者中，增强MRI可识别对抗血管生成治疗有更好应答的表型。
研究结论：这些发现对基于活检样本的决策模型的建立具有重要意义，并显示了更全面的基于影像学方法的潜力。
李梦强 教授
福建医科大学
附属协和医院
【专家点评】
本研究首次将影像学及MRI采集平面区域对应的肾癌组织基因转录组学进行前瞻性结合，从分子层面将MRI增强水平与相应层面的肾癌组织样本中的血管表达表型和免疫微环境进行了相关性分析，并将MRI增强水平与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物治疗效果进行相关性分析。需要说明的是，该研究还证实了肾癌中血管表达生成和炎症反应可同时存在，但是这种血管表达同免疫反应呈负相关。肾癌的MRI高信号表现表现与TKI疗效佳相关，低信号表现与IO（肿瘤免疫抑制剂）疗效佳相关，这一发现对肾脏DCE-MRI这一临床常用且容易操作的检查赋予了更进一步的意义，并对肾脏肿瘤异质性和治疗方法选择做出解释和指导。我们知道，肿瘤异质性往往是治疗耐药或无效的主要原因，研究显示肾癌血管化与炎症存在空间上负相关，也说明免疫联合TKI的疗效是通过克服肾癌强异质性实现的。当前常用的晚期肾癌预后模型，主要是与实验室指标及患者自身体能相关，这些指标主要是肿瘤复杂异质性的外在表现，是分析患者临床数据库和预后得出的模型，忽略了肿瘤内部的异质性，对个体的治疗精准性也显得不足。通过穿刺等有创的检查方法，来检测肿瘤各平面上的分子及病理特征显然是不现实的，而影像学作为相对无创且能三维呈现肿瘤空间特征，若能作为肿瘤分子特征的替代呈现，未来肾癌精准治疗有望进一步提升，期待未来能有更好的、更准确的、可以反映每个肿瘤个体分子特征的肾癌预后模型的建立。
图4. 基于DCE-MRI的组织获取和基因组分析的影像基因组学平台示意图
图5. DCE-MRI确定了在转移性ccRCC患者中对抗血管生成治疗有更佳应答的表型。（A）基于面积增强百分比的、不同亚组间无进展生存期的Kaplan-Meier曲线。（B）部分缓解率的二次分析Kaplan-Meier曲线。（C）3 例转移性ccRCC患者的代表性影像结果。
（3）预测高危局限性肾细胞癌和局部晚期肾细胞癌手术切除后的疾病复发、早期进展和总生存率
背景：局限性肾细胞癌（RCC）的风险分层严重依赖回顾性模型，限制了它们在现有的队列研究中的普遍性。
目的：建立一项基于前瞻性、高度注释的III期辅助治疗研究数据的RCC复发预后模型。
研究设计、设定及人群：该模型使用的数据来自ECOG-ACRIN 2805 (ASSURE) RCC研究。
结局评估和统计分析：该模型的主要研究终点是无病生存率（DFS），次要研究终点是总生存期（OS）和早期疾病进展（EDP）。通过检测模型的识别能力和一致性来评估模型性能。
结果和局限性：共有1735例患者被纳入分析，在9.6年的中位随访期间发生了887起DFS事件。每个模型包括五个常见的肿瘤变量（组织学、肿瘤大小、核分级、是否有肿瘤坏死和淋巴结受累）。肿瘤组织学是每个模型结果的最强大的预后因子。1年DFS和OS的C指数分别为 74.9% 和 81.9%。随着时间的推移，可以看到DFS、DFS验证组和OS的识别能力下降，C指数分别为 68.0% [95% CI (65.5, 70.4)] ，68.6% [95% CI (65.1%, 72.2%)] 和69.4% [95% CI (66.9%, 71.9%)] 。EDP模型的C指数为 75.1% [95% CI (71.3, 79.0)] 。
结论：建立了RCC复发预后模型，该模型是根据一项临床试验的前瞻性和高度注释的数据建立并通过内部验证。目前模型的性能特征超过了现有的RCC预后模型，且兼具组织学包容性，同时预后能力优于TNM。
病例总结：重要的决定，包括治疗方案、临床试验适用对象和生命规划，取决于我们准确预测癌症结局的能力。研究人员介绍了一种RCC预后模型（扩充的高质量数据来源于一项临床试验）。目前的模型预测了临床实践中常用的三种预后指标，超过了现有预后模型的预测能力。
关有彦 教授
中国医学科学院
肿瘤医院
【专家点评】
局限性高危肾癌和局部晚期肾癌在手术切除之后，出现局部复发、远处转移乃至最终危及生命的可能性相对较高。早期预测疾病进展、发现相对危险人群，对于制定治疗方案会有很大帮助，临床亟需这样的预后模型。既往的一些类似预后模型主要采取回顾性数据，存在患者的选择偏倚，因此也影响模型的预测效果。
本研究利用ASSURE研究的受试者人群建立了一个新的预后模型。三个终点：DFS、OS和EDP预后模型的识别和预测能力均优于目前科研和临床常用同类模型。这个模型的优势表现在：首先它为癌症特异性生存和OS提供了改良的、可比的区分指标，且由于纳入了非透明细胞型肾细胞癌（nccRCC）患者，因此本模型不但适用于ccRCC，也适用于nccRCC患者，最重要的是本模型不依赖TNM分期，因此适用于TNM分期不明确的患者，增加了临床使用的普遍性。
但是，DFS和OS预后模型也出现了和目前其他模型一样的局限性，即预测效能随着时间衰减，因此还需要更长的随访时间来确认其识别的准确性，此外患者由于不同的治疗方式，治疗组和安慰剂组的治疗结局不同，也会增加预测的偏倚。
该研究基于前瞻性、高度注释的临床数据建立了RCC复发预后模型，其预测能力未来可期，但其能否在临床展开广泛应用，还需要更大规模的数据验证。
表1. DFS，OS和EDP多变量回归估计
图6. (A) DFS风险组和(B) OS风险组的Kaplan-Meier曲线。CI：置信区间；NA：不可用；NR：未达到
图7. 模型识别能力。AUC：曲线下面积；ROC：接收者操作特征曲线。
何卫阳 教授
重庆医科大学附属第一医院
主任医师，教授，博士生导师
外专第四党支部书记
第九批中国院巴布亚新几内亚医疗队队长兼党支部书记
美国新墨西哥大学Lovelace研究所访问学者
CUDA全国青年委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会肾癌学组及微创学组委员
中国医师协会泌尿外科专委会修复学组委员
中国医师协会器官移植围手术期管理专委会全国委员
中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会泌尿学组委员
中华医学会泌尿外科青委会微创学组委员
重庆市泌尿外科专委会常委兼秘书
重庆市抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专委会委员
重庆市中西医结合泌尿外科专委会委员
重庆市微创外科泌尿学组委员
重庆市性医学理事
国际泌尿外科学会会员（SIU）
李梦强 教授
福建医科大学附属协和医院
主任医师，医学博士，副教授，硕士生导师
中华医学会泌尿外科分会青年委员
福建省医学会泌尿外科分会青年委员
以第一作者或通讯作者身份在国内和国外核心期刊发表论文十余篇，申请专利数项，熟悉各种泌尿外科疾病的诊治，主要专注于泌尿系统肿瘤的诊治，擅长前列腺癌，膀胱癌，肾肿瘤等疾病的微创手术治疗及其综合治疗。
关有彦 教授
中国医学科学院肿瘤医院
北京大学医学部泌尿外科学博士
中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科，副主任医师
2009年参加欧洲泌尿外科肿瘤大师班培训
2015年赴美国MD安德森肿瘤医院和美国加州大学洛杉矶分校医学中心研修
现任中国抗癌协会泌尿男生殖系统专业委员会青年委员，北京医学会罕见病分会泌尿学组委员
北京健康促进会泌尿外科分会青年委员
美国泌尿外科学会会员
参考文献：
1. Riscal R, Bull CJ, Mesaros C, et al. Cholesterol auxotrophy as a targetable vulnerability in clear cell renal cell carcinoma. Cancer Discov. 2021 Jul 8:candisc.0211.2021.
2. Correa AF, Jegede OA, Haas NB, et al. Predicting Disease Recurrence, Early Progression, and Overall Survival Following Surgical Resection for High-risk Localized and Locally Advanced Renal Cell Carcinoma. Eur Urol. 2021 Jul;80(1):20-31.
3. Udayakumar D, Zhang Z, Xi Y, et al. Deciphering Intratumoral Molecular Heterogeneity in Clear Cell Renal Cell Carcinoma with a Radiogenomics Platform. Clin Cancer Res. 2021 Jul 1.
MCC号VOR21082389有效期2022-08-26，资料过期，视同作废。
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