Life Metab | 陈政团队揭示WTAP调控棕色脂肪组织发育和能量代谢的新机制

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关键词：新机制揭示

资讯来源：BioArt

发布时间： 2022-10-13

能量代谢不平衡可以引起肥胖，而肥胖可以导致2型糖尿病、脂肪肝和心血管疾病等多种疾病。脂肪组织在能量代谢中起重要作用。脂肪组织包括白色脂肪组织、棕色脂肪组织（Brown adipose tissue, BAT）和米色脂肪细胞。白色脂肪组织储存大量甘油三酯，促进肥胖发生；棕色脂肪组织和米色脂肪细胞均表达UCP1等产热相关基因，可以将脂肪酸氧化，以热量形式释放出去。因此激活棕色脂肪组织和米色脂肪细胞、增加能量消耗是缓解肥胖的有效手段之一【1】。研究棕色脂肪发育和米色脂肪产生的分子机制具有重要意义。

上个世纪80-90年代的研究提示：啮齿类动物（小鼠和大鼠）出生后，环境温度降低（相对于母体），BAT中Ucp1表达迅速增加，BAT 重量显著增加【2】；出生后的大鼠放在Thermoneutral（36℃）环境中，BAT的发育显著受损【2,3】，然而出生后的大鼠放在冷刺激（16℃）环境中，BAT生长更快，线粒体数量更多，产热能力更强【4】。这些描述性结果提示出生后相对低的环境温度对BAT的发育成熟至关重要，但是BAT出生后发育成熟的分子机制不清楚。

2022年10月10日，哈尔滨工业大学生命科学中心陈政课题组在Life Metabolism上发表题为 WTAP Regulates Postnatal Development of Brown Adipose Tissue by stabilizing METTL3 in mice 的研究，揭示了WTAP调控棕色脂肪组织发育和能量代谢的新机制。

WTAP在小鼠出生后BAT发育过程中显著增加，并且在棕色脂肪组织里高表达，急性4度冷刺激可以诱导WTAP的表达。为了研究WTAP在小鼠出生后BAT发育成熟中的作用，我们构建了BAT特异基因敲除Wtap小鼠（基因型为Wtap^flox/flox Ucp1-iCre^+/-）。Ucp1-iCre是将IRES-Cre插入到Ucp1基因 exon 6和3´-UTR之间，使Cre的表达与UCP1表达一致，并且保持较低水平【5】。结果显示此Cre可以在小鼠出生后第5天开始敲除BAT基因，到第30天就可以完全敲除【6】。BAT特异的Wtap敲除（Wtap-BKO）小鼠损伤了出生后BAT发育，从出生后的第10天开始出现BAT白色化，重量异常增加。成年Wtap-BKO小鼠能量消耗降低，产热能力下降，对急性4度处理更敏感，体温降低更多，3-4个小时冷刺激导致Wtap-BKO小鼠全部死亡。这些结果提示WTAP对小鼠BAT发育和能量代谢至关重要。

陈政课题组之前的研究揭示m⁶A RNA甲基转移酶METTL3在小鼠出生后BAT发育过程中显著增加并在BAT中高表达【6】。Mettl3-BKO小鼠出现跟Wtap-BKO小鼠相似的表型【6】，而WTAP可以结合并调节METTL3的活性【7】，提示WTAP可能通过调节METTL3调控BAT发育和能量代谢。陈政课题组进一步研究发现Wtap-BKO小鼠BAT中METTL3蛋白水平显著降低而mRNA水平没有变化，Wtap-BKO降低了METTL3蛋白稳定性，降低了Prdm16和Pparg等mRNA上的m⁶A修饰，BAT特异过表达METTL3可以部分逆转Wtap-BKO小鼠表型。这些结果提示WTAP通过调节METTL3的蛋白稳定性调控BAT发育和能量代谢（模式图见图1）。

哈尔滨工业大学生命科学中心博士生王玉琴为该论文的第一作者，陈政研究员为本论文通讯作者。

图1. WTAP/METTL3调控BAT发育和能量代谢的模式图。

原文链接：

https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loac028/6754861

制版人：十一

参考文献

1. Cypess AM, Kahn CR: Brown fat as a therapy for obesity and diabetes. Current opinion in endocrinology, diabetes, and obesity 2010;17:143-149

2. Obregon MJ, Jacobsson A, Kirchgessner T, Schotz MC, Cannon B, Nedergaard J: Postnatal recruitment of brown adipose tissue is induced by the cold stress experienced by the pups. An analysis of mRNA levels for thermogenin and lipoprotein lipase. Biochem J 1989;259:341-346

3. Obregon MJ, Cannon B, Nedergaard J: Postnatal selective suppression of lipoprotein lipase gene expression in brown adipose tissue (relative to the expression of the gene for the uncoupling protein) is not due to adrenergic insensitivity: a possible specific inhibitory effect of colostrum. Biochem J 1996;314 ( Pt 1):261-267

4. Mouroux I, Bertin R, Portet R: Thermogenic capacity of the brown adipose tissue of developing rats; effects of rearing temperature. J Dev Physiol 1990;14:337-342

5. Li L, Li B, Li M, Niu C, Wang G, Li T, Król E, Jin W, Speakman JR: Brown adipocytes can display a mammary basal myoepithelial cell phenotype in vivo. Molecular metabolism 2017;6:1198-1211

6. Wang Y, Gao M, Zhu F, Li X, Yang Y, Yan Q, Jia L, Xie L, Chen Z: METTL3 is essential for postnatal development of brown adipose tissue and energy expenditure in mice. Nat Commun 2020;11:1648

7. Ping XL, Sun BF, Wang L, Xiao W, Yang X, Wang WJ, Adhikari S, Shi Y, Lv Y, Chen YS, Zhao X, Li A, Yang Y, Dahal U, Lou XM, Liu X, Huang J, Yuan WP, Zhu XF, Cheng T, Zhao YL, Wang X, Rendtlew Danielsen JM, Liu F, Yang YG: Mammalian WTAP is a regulatory subunit of the RNA N6-methyladenosine methyltransferase. Cell Res 2014;24:177-189

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