靶向小胶质细胞，Alector阿尔兹海默病抗体进入2期临床，能否逃脱“安全无效”的命运？

自从100年前首次描述神经退行性疾病以来，科学家们将神经元及其髓鞘退化等引起的一类疾病，称之为神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森氏病(PD)、路易体痴呆(DLB)、前颞叶痴呆(FTD)，亨廷顿病（HD）、肌萎缩性侧索硬化（ALS）、不同类型脊髓小脑共济失调（SCA）、Pick病等。随着老龄化加剧，阿尔茨海默病成为威胁老年人生活质量和生命的重要因素，在美国，AD是引起65岁以上老人死亡第六位的原因。

小胶质细胞与阿尔兹海默病

阿尔茨海默病是一种分子和基因复杂的疾病，其特征是广泛的突触和神经元丢失(随后导致脑体积损失)，引起记忆和认知功能的逐渐下降，后期无法进行正常日常活动，甚至死亡。

大脑病理包括β-淀粉样蛋白β(Aβ)寡聚物和不溶性斑块、神经元内Tau高磷酸化、突触功能障碍和神经元细胞死亡。AD病变触发反应性小胶质细胞的再次扩张，聚集在Aβ斑块周围，限制了它们的扩散。疾病相关小胶质细胞(disease-associated microglia，DAM)，不同于稳态的小胶质细胞，存在TREM2的47H超纯错义突变等，引起小胶质细胞脂质识别障碍。

小胶质细胞的TREM2（文献2）

TREM2是一种在小胶质细胞和其他组织巨噬细胞中表达的脂质受体，是β-淀粉样蛋白积累和神经元损失相关的广泛脂质的传感器，通过适配器DAP12传递细胞内激活信号来促进小胶质细胞的生存和增殖，限制Aβ聚集，减少神经元损伤。

AL002靶向小胶质细胞

AL002是Alector开发的TREM2激动型抗体，通过促进TREM2的激活，激活小胶质细胞，并诱导其增值，促进吞噬Aβ，延缓阿尔兹海默病的出现和进展。最近Alector和华盛顿大学医学院的研究者在著名医学期刊J. Exp. Med.发表了AL002在小鼠模型和临床1期的研究数据(文献1)。

研究数据

小鼠模型实验数据显示，AL002c（AL002的变异体）可以降低纤维状斑块的形成。

AL002可以增加小胶质细胞对Aβ的吞噬。

下图，绿色为CD68（小胶质细胞活化及吞噬体标志物），红色为Aβ42。

AL002降低斑块中发育不良性神经元的数量、体积和覆盖范围。

临床1期已完成，安全性和耐受性良好，未发现严重副作用。

NCT03635047，A Phase I Study for Safety and Tolerability of AL002.

脑脊液中生物标志物（sTREM2，sCSF-1R）研究，初步显示其有效性。

脑脊液中sTREM2为小胶质细胞膜表面TREM2蛋白酶水解脱落产生，AL002可以减少膜TREM2的脱落。sCSF-1R仅有小胶质细胞表达，因而其脱落数量增加，间接表明小胶质细胞生成增多。

关于Alector

Alector (NASDAQ:ALEC) 创立于2013年5月,是一家位于South San Francisco的生物制药公司，主要致力于神经退行性疾病药物开发，与Abbvie合作；其肿瘤免疫SIRPa抗体与信达合作。

处于临床前和临床阶段的药物（来自于Alector官网）

目前AL002开始2期临床招募。

NCT04592874，A Phase 2 Study to Evaluate Efficacy and Safety of AL002 in Participants With Early Alzheimer's Disease (INVOKE-2)，与AbbVie合作，计划招募265位早期阿尔兹海默症患者。

小编总结

阿尔兹海默病是尚未满足的临床需求，各大药企都投入巨资，但纷纷折戟。Alector选择开发激动型TREM2抗体，激活疾病相关小胶质细胞，增强对Aβ的吞噬，清除斑块，恢复神经元功能。临床1期，安全性良好，生物标志物显示可以激活小胶质细胞，并诱导其增殖，目前已经开始2期临床招募。

不过TREM2也参与神经轴突修剪等多种功能，TREM2R47H突变的小胶质细胞，可以通过TREM2结合神经元轴突上的PtdSer，吞噬神经元轴突，引起轴突损伤，这是阿尔兹海默病的另外一个病理机制。

虽然AL002可以激活含有TREM2 R47H突变的小胶质细胞，增加对Aβ的吞噬；但是没有数据显示其可以阻断小胶质细胞对于神经元轴突的吞噬，未来是否会像其他药物“安全无效”呢？尚需关注其未来2，3期临床试验结果。

TREM2R47H突变小胶质细胞吞噬神经元轴突（文献3）

参考出处

1.Shoutang Wang et al，Anti-human TREM2 induces microglia proliferation and reduces pathology in an Alzheimer’s disease model，J. Exp. Med. 2020 Vol. 217 No. 9

2.Wang et al., 2015, TREM2 Lipid Sensing Sustains the Microglial Response in an Alzheimer’s Disease Model，Cell 160, 1061–1071

3.M. Gratuze et al.,Impact of TREM2R47H variant on tau pathology-induced gliosis and neurodegeneration， J. Clin. Invest. 130, 4954–4968 (2020)

版 权 声 明

欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置处注明“转自：佰傲谷”。