二次闯关NDA，离上市一步之遥，这款新药能为NASH开路吗？

2023年1月，美国FDA受理了Intercept Pharmaceuticals新药奥贝胆酸（Ocaliva，OCA）的NDA申请，用于治疗 NASH肝纤维化，NASH赛道的里程碑式突破近在咫尺。

对于历经波折的Intercept与奥贝胆酸而言，这同样是个重要里程碑——奥贝胆酸将有望成为全球治疗NASH的首款新药，一旦获批，将在这个拥有上百亿美元市场的领域中占得先机。

治疗NASH，Intercept是目前唯一一家向FDA递交了NDA申请的企业，这让它犹如NASH赛道的风向标，获批与否都受到了业内的集中关注。虽然离开发NASH新药的成功最近，但Intercept的研发之路走得并不顺畅，也见证和反映了NASH领域新药研发的不少困境。

Intercept成立于2002年，致力于研究、开发和商业化治疗慢性肝病的新疗法。公司创始人Mark Pruzanski博士以自己在胆汁酸与FXR受体方面的研究成果为基石，在纽约的一间小公寓中成立了Intercept，如今已经将其经营成为了一家超过300人的生物制药上市企业。在2012年上市之前，Intercept完成了共计5.671亿美元的8轮融资，除去债务融资与上市后融资外，Intercept曾完成由Genextra领投的A轮和B轮融资，以及由奥博资本领投的C轮融资。

以Pruzanski博士的研究为核心，Intercept研发NASH新药的策略聚焦在靶向胆汁酸与FXR受体上。胆汁酸在脂肪代谢中起着重要作用，主要存在于肝脏与肠道中，FXR是一种在肝脏和肠道中表达的核受体，是胆汁酸、炎症、纤维化、葡萄糖与脂质代谢途径的关键调节剂，其中，对胆汁酸的调节被认为是FXR受体最重要的生理功能。

目前科学研究显示，肝脏内的胆汁酸水平过高，会导致损伤与炎症，进而发展为肝纤维化和肝硬化，而当胆汁酸与FXR结合时，FXR被激活，可以降低肝脏脂肪生成，并增强低密度脂蛋白在外周组织中的清除效果，因此，FXR被视为治疗NASH的重要靶标。

▲ 胆汁酸与FXR受体作用机制，图片来源：Intercept官网

基于这些科学理论，Intercept一直致力于FXR激动剂的研发，其核心产品奥贝胆酸就是在这一研发历程中诞生，并成为了全球FXR激动剂的代表。目前，奥贝胆酸仍然在引领FXR激动剂的研发，国内已有正大天晴、泽璟生物两家在进行奥贝胆酸仿制药的研发，歌礼制药、拓臻生物等药企也在对FXR激动剂进行创新，在国外，诺华、礼来、吉利德等大药厂对FXR激动剂的研发布局仍在继续。

奥贝胆酸之所以能够在NASH领域产生如此大的影响力，与Intercept的核心团队有着密不可分的关系。

创始人Mark Pruzanski在2021年卸任了Intercept的CEO一职后，由Jerome Durso接任。Jerome Durso拥有超过25年的业务运营经验，在2017年加入Intercept前，他职业生涯的大部分时间是在跨国药企赛诺菲度过，历任赛诺菲美国高级副总裁和首席商务官、赛诺菲全球糖尿病事业部首席商务官以及赛诺菲全球高级副总裁，这让Durso不仅拥有业务运营、市场营销等方面的经验，还对代谢疾病有着深入的了解。

▲ Jerome Durso，Intercept总裁兼CEO，图片来源：Intercept官网

Intercept的首席医疗官M. Michelle Berrey博士，在肝脏疾病领域拥有深厚功力。她曾在跨国药企GSK担任病毒感染疾病、临床药理学和药物发现部门的副总裁，负责肝炎病毒、肝纤维化以及HIV等药物的早期研发。离开GSK后，她加入Pharmasset 担任首席医疗官，在研发丙肝药物Sovaldi的过程中发挥了关键作用，期间，Pharmasset在2011年被吉利德收购，Sovaldi在2013年上市，第一年销售额就破百亿美元，成为了治疗丙肝的神药。Berrey博士的加入，不仅对Intercept目前管线的药物研发帮助巨大，还会为后续的管线布局奠定基础。

▲ M. Michelle Berrey，Intercept CMO，图片来源：Intercept官网

除了药物研发与商业化运营需要关注外，药物的后期工艺开发也意义重大。首席质量官Kathleen Munster曾在默克、BMS等知名MNC工作，承担质量以及供应链方面的重要职责，后加入CDMO巨头Catalent任副总裁，负责生物制剂、细胞与基因治疗的质量保证。这些经验让她能够在生物制剂、药物生产、产品质量控制等方面为Intercept保驾护航。

▲ Kathleen Munster，Intercept CQO，图片来源：Intercept官网

目前，Intercept拥有一款成功上市的产品奥贝胆酸，以及3条在研管线，但整个公司的研发重心，仍然侧重在推进奥贝胆酸治疗NASH的临床进展上。

2016年对于Intercept来说，是个历史性的时间节点。这一年，美国FDA加速批准奥贝胆酸用于治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者，奥贝胆酸迎来了治疗肝脏疾病的阶段性胜利，也为Intercept拓展NASH领域增添了信心。

PBC是一种肝脏类罕见病，由自身免疫反应引起，会导致肝内胆汁淤积，从而对肝脏造成损害，其渐进性的特点，意味着损害会随着时间的推移而恶化。如不及时治疗，肝脏会经历从炎症到肝纤维化到肝硬化，并最终导致肝功能衰竭的过程。

这一病理过程，与NASH有些许相似之处，奥贝胆酸治疗PBC的成功上市，为治疗NASH提供了借鉴意义，但是，NASH的病理机制更为复杂，使得奥贝胆酸在药物研发、临床试验和申请审批的道路上经历了更多坎坷。

以下是奥贝胆酸研发历程的关键节点：

● 2011年3月，由美国国家糖尿病、消化与肾脏疾病研究所（NIDDK）赞助的FLINT临床试验宣布开启，用于研究奥贝胆酸治疗NASH的疗效。

● 2015年1月，FDA授予Intercept奥贝胆酸治疗NASH肝纤维化的突破性疗法认定，奥贝胆酸成为很长一段时间内唯一获得此认定的NASH新药。

● 2015年12月，Intercept宣布开启奥贝胆酸与他汀类药物联合治疗NASH的前瞻性临床试验，用于评估其治疗NASH患者脂质代谢的效果。

● 2019年9月，Intercept向美国FDA递交奥贝胆酸治疗NASH肝纤维化的NDA申请。申请是基于REGENERATE关键临床III期研究的积极中期分析结果。研究显示，在18个月后，奥贝胆酸25mg剂量对肝纤维化显示出强劲改善且没有恶化，因此到达主要终点。

● 2019年11月，美国FDA受理Intercept 的NDA申请，并授予优先审查权。

● 2020年6月，奥贝胆酸因中期组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性，被FDA拒绝加速批准治疗NASH肝纤维化，FDA 建议 Intercept 提交REGENERATE III期临床研究的其他中期疗效和安全性数据。

● 2021年12月，Intercept正式通知欧洲药物管理局(EMA)，撤销奥贝胆酸治疗NASH肝纤维化的销售授权申请（MAA），原因为人用药品委员会（CHMP）根据Intercept提交的数据，无法确定奥贝胆酸治疗NASH的积极获益，仍然需要提交额外统计数据。

● 2022年9月，Intercept宣布，在NASH引起的代偿性肝硬化患者中，评估奥贝胆酸安全性和有效性的REVERSE III期临床试验没有到达主要终点，虽然在长达18个月的治疗后，肝纤维化呈现组织学改善，病情没有恶化，但在这些肝硬化患者中没有观察到奥贝胆酸更新的安全信号。

● 2022年11月，Intercept在AASLD肝脏年会上公布奥贝胆酸治疗NASH肝纤维化的REGENERATE III期临床最新数据。数据结果积极，奥贝胆酸25mg剂量减少肝纤维化的反应率是安慰剂的两倍，且NASH症状没有恶化，奥贝胆酸25mg剂量在无肝硬化的晚期纤维化患者中，显示出更强劲的抗纤维化疗效。在安全性上，Intercept对2477名患者进行了强有力的安全性评估，其中1000名患者服用药物的时间长达4年，这支持了奥贝胆酸的安全性和可长期使用的可能。

● 2022年12月，Intercept重新向FDA递交奥贝胆酸治疗NASH肝纤维化的NDA申请，申请基于11月刚公布不久的关键性REGENERATE III期临床研究中两组积极的中期分析数据。

● 2023年1月，FDA再次受理奥贝胆酸治疗NASH肝纤维化的NDA申请，Intercept表示，REGENERATE III期临床研究中的两组积极数据显示，患者服用奥贝胆酸25mg剂量后，用于评估NASH临床表现的三种组织学成分均未出现恶化，这一终点与FDA的指导草案一致，且在安全性上表现良好。

从时间线上来看，Intercept对奥贝胆酸治疗NASH的研究已经持续10余年，不论期间迎接过喜讯还是遭遇过困境，这段历程对整个NASH领域颇有借鉴意义。

一方面，Intercept如今选择再次向FDA递交NDA申请，二次闯关NASH赛道是对FXR靶点治疗潜力的验证；

另一方面，不断出现的挫折虽然让Intercept花费了更多时间去填平踩过的坑，但也给NASH领域的药物研发者们提供了更多药物研发、临床试验设计等方面的新思路。比如，奥贝胆酸虽然有效性显著，但安全性一直被人诟病，因为严重的副作用，FDA甚至让Intercept在药物说明书中加上黑框警告，这将促使其他在研药企开发更具安全性的药物；从奥贝胆酸首次获批失败的案例中可以看出，面对NASH这种多因素、进行性的复杂疾病，药监部门对临床试验终点会有更加严格的规定和把控，因此，这不仅推动了NASH赛道药物靶点选择上的百花齐放，更提升了药企在临床试验设计上的严谨性。

在重点推动奥贝胆酸治疗NASH的进程中，Intercept没有放弃对其他肝脏适应症的拓展。他们进行过多次试水与验证，这导致一些临床试验或管线曾经出现在新闻当中，但最终又消失在产品管线布局图上，比如，Intercept在2013年宣布了奥贝胆酸治疗慢性胆汁酸性腹泻的IIa期临床试验的积极临床结果，但至今没有看到更新进展；2015年，Intercept宣布开启其FXR和TGR5双重激动剂INT-767的I期临床研究，INT-767可以视为奥贝胆酸迭代升级的第二代产品，目前也没有下文。

不过，这些项目都没有脱离Intercept的核心理论基础——靶向FXR受体，他们希望能够通过迭代更新FXR激动剂，在慢性肝脏疾病领域继续大展拳脚。

▲ Intercept产品管线，图片来源：Intercept官网

就在2022年，Intercept再次公布了一条新管线TNT-787，公司将其定位为下一代FXR激动剂，用于治疗重度酒精相关性肝炎(sAH)。目前，治疗sAH还没有任何药物获批上市，但美国的相关患者群体不仅更加年轻化，数量也在不断增加。

面对这一未满足临床需求，Intercept介绍，INT-787的水溶性是奥贝胆酸的16倍，在临床前肝病模型中，它调节的基因数量要比奥贝胆酸更多。根据2022年11月在AASLD肝脏年会上公布的临床I期数据，INT-787在健康成人中拥有良好安全性和耐受性，副作用为轻度，无严重不良事件，临床I期将在2023年第一季度完成。同时，Intercept已经发起FRESH临床II期研究，用于评估 INT-787在 sAH 患者中的安全性、耐受性、有效性和药代动力学。

Intercept在慢性肝病领域的探索还将继续，而目前面临的最大挑战便是奥贝胆酸在NASH领域的突破。如果说2016年对于Intercept的发展是个小高峰的话，2023年或许有望让Intercept和整个NASH领域迎来历史性跨越，奥贝胆酸的PDUFA日期在2023年6月22日，让我们静候佳音。

*封面来源：123rf