Cell Metab | 郭桢等揭示隔日禁食策略加重抗癌药物阿霉素的心脏毒性

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阿霉素 (doxorubicin, Dox ) 是临床上常用的蒽环类化疗药物，对多种癌症包括乳腺癌、白血病、淋巴瘤和肉瘤等具有很好的治疗效果，但其时间和剂量依赖性的心脏副作用严重限制了的Dox的临床应用。阿霉素心脏毒性的病理机制较为复杂，其中，溶酶体受损引起的自噬损伤被认为是其重要的机制标志之一 【1】 。当前，间歇性禁食 (Intermittent fasting, IF ) 作为热量限制 (caloric restriction， CR ) 的替代方案，在癌症治疗和预防中正受到广泛关注，该饮食策略可以一定程度上激活自噬，对癌症患者产生积极影响 【2】 。

隔日禁食 ( ADF ，alternate-day fasting) 是目前一种比较流行的IF策略，可以通过刺激自噬和溶酶体发生的主要调节因子TFEB (transcription factor EB) 来拯救晚期心肌病 【3】 。先前的实验发现Dox处理会降低TFEB的表达以及核移位 【4】 , 因而TFEB过表达被认为可以缓解阿霉素心脏毒性 【5】 。

值得注意的是，近期一些报道表明，IF策略和Dox处理都显现出体重减轻和心肌重量损失的表型特征 【6,7】 。鉴于此，是否可以在癌症治疗中联用Dox和ADF, 以及两者联用的心脏毒性如何尚不清楚。

2023年3月2日，来自美国圣路易斯华盛顿大学医学院心血管研究中心的Ali Javaheri团队在Cell Metabolism在线发表了题为 Sustained alternate-day fasting potentiates doxorubicin cardiotoxicity 的研究论文。 该项工作发现持续进行隔日禁食 (ADF) 会加重阿霉素的心脏毒性，包括心肌萎缩和心脏功能受损，并且证实这一损伤与TFEB的过度激活有关。

首先通过对临床样本的探索，作者发现在阿霉素心肌病病人的心脏组织中呈现出比供体更高水平的核内TFEB含量，这与先前体内外实验表明Dox降低TFEB的结果并不一致 【4,5】 。有意思的是，这种升高还相对特异，并没有在其他类型的心肌病中观察到。

鉴于ADF可以有效的激活TFEB，随后作者在小鼠模型中运用该饮食策略，并给予Dox处理来探究其对小鼠生存率和心脏功能的影响 (图1) 。结果表明，ADF与Dox联用导致了小鼠更高的死亡率和恶病质 (cachexia) ，超声心动提示两者联用后左心室质量指数下降，射血分数降低，组织学染色也观察到了更多的心肌纤维化和细胞凋亡以及缩小的细胞表面积。

图1 实验模型和流程图

通过分子生物学手段，作者检测了小鼠小脏中TFEB以及上游关键调控分子mTOR和下游效应靶标肌肉环指蛋白1 (Muscle Ring-Finger Protein-1， MuRF1 ) 的表达，结果证实ADF和Dox联用显著升高了核内TFEB的含量，并且还伴随着更高萎缩基因MuRF1的表达。因此，作者猜想过度激活TFEB可能是导致小鼠生存率下降和心脏功能恶化的关键诱因，这也可以用来解释为什么在癌症患者进行阿霉素化疗后发展成为心力衰竭急需心脏移植的病人样本中的观察到了更高水平的TFEB。

为了证实这一猜想，作者利用腺相关病毒介导的基因递送手段成功地在心脏中过表达了TFEB，结果证实过度的TFEB会导致更高的小鼠死亡率，并且在生理和病理情况下都能导致小鼠射血分数和左心室质量降低。相反，心肌细胞特异性敲除TFEB的小鼠则可以有效的缓解阿霉素诱导的心功能紊乱以及心肌萎缩。

机制方面，先前研究表明TFEB可以诱导巨噬细胞中生长分化因子15 (growth differentiation factor 15, GDF15) 的表达 【8】 ，并且血浆中的GDF15可以用来作为诊断阿霉素心肌病的生物标志物 【9】 。作者通过对实验小鼠的血浆进行分析发现，尽管ADF本身减少了GDF15的含量，但是由于Dox处理诱导了大量的GDF15生成，因而ADF和Dox联用仍然呈现出比单独Dox处理更高的GDF15水平。同样，在TFEB过表达的小鼠血浆中也观察到了高度诱导的GDF15生成。为了确认GDF15是否可以诱导心肌萎缩，作者采用外源性补充重组GDF15的策略来进行了验证。结果表明，给予GDF15不会显著影响体重，但却明显降低了小鼠的射血分数以及左心室质量。

此外，作者还发现，阿霉素处理后的小鼠左心室质量尽管与射血分数没有相关性，但却与心脏每搏输出量具有显著的正相关性，并且在一组儿童癌症幸存者中也观察到了类似的相关性。这表明左心室质量的减少与接受阿霉素化疗患者的死亡率和生活质量下降有关。

总的来说， 作者从临床问题入手，通过实验证实ADF或TFEB的过度激活可通过GDF15或MuRF1途径导致左心室质量进行性减少，即使在左心室扩张的情况下也是如此，提示其发生了心脏萎缩。文章强调了在进行Dox化疗时调节左心室质量和恶病质的重要性，建议提高临床上对热量摄入与化疗相关恶病质和心脏毒性之间关系的警惕性。

本文共同第一作者为华盛顿大学医学院的博士后Mualla Ozcan和郭桢博士。通讯作者为Ali Javaheri博士。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/pdf/S1550-4131(23)00042-6.pdf

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