JMC：三阴性乳腺癌（TNBC）的小分子药物研发现状及未来——在研靶标及分子一览

最近，来自四川大学的中国学者欧阳亮、刘波（liu bo）等在JMC上发表题目为Small-Molecule Drug Discovery in Triple Negative Breast Cancer: Current Situation and Future Directions的文章，综述了三阴性乳腺癌的小分子药物研发现状，详细归纳了在研分子、靶点等信息，对TNBC研究颇有借鉴价值。

乳腺癌是世界上最常见的三种癌症之一；美国约有380万女性有乳腺癌病史，其中2019年新增病例26.86万例。三阴性乳腺癌（Triple negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌最具攻击性的亚型，但目前尚无有效的靶向治疗方法。

三阴性乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌的15%，占所有BC相关死亡的25%，其特征是ER、PR和HER-2表达缺失，对内分泌治疗和HER-2靶向治疗反应较差。与其他亚型相比，TNBC治疗方案有限，是一种预后最差的特殊类型乳腺癌。

单靶点药物开发正面临着疗效差、耐药、毒副作用大等挑战；双靶点药物、药物重组和组合策略，可能为改进TNBC疗法提供新的解决方案。本文综述了小分子药物治疗TNBC的研究现状，包括单靶点药物、双靶点药物，以及药物组合策略等。

TNBC的病理和分子分型

根据基因表达特征和生物学功能，TNBC可分为基底样1 TNBC（BL1）、基底样2 TNBC（BL2）、免疫调节TNBC（IM）、间充质样TNBC（M）、间充质干样TNBC（MSL）、管腔雄激素受体TNBC（LAR）等。

TNBC的分型及敏感药物

TNBC不同组织分型，表现出特出的基因异常，具体见下表。根据具体基因分型不同，部分BL1 TNBC对PARP抑制剂敏感；部分BL2 TNBC对MET和EGFR抑制剂敏感；部分M TNBC和MSL TNBC对PI3K/AKT抑制剂敏感；部分IM TNBC对免疫治疗敏感；部分LAR TNBC对AR拮抗剂和CDK抑制剂敏感。但仍有众多TNBC患者尚未找到合适的治疗策略。

TNBC小分子药物的研究现状

据统计，小分子药物占常用药物总量的98%，抗肿瘤药物占50%。2018年，美国食品药品监督管理局（FDA）共批准59种新药，其中小分子药物占64%。与传统细胞毒药物不同，小分子靶向药物往往靶向肿瘤细胞特有功能蛋白，往往具有较高的肿瘤选择性和活性，较低的正常细胞毒性。

TNBC的潜在小分子靶向治疗靶标

近年，小分子靶向治疗TNBC的渐成热点，许多靶向药物已进入临床试验阶段，具体如下：

5种EGFR抑制剂（表2）

4种MEK/ERK抑制剂（表3）

4种PI3K/AKT/mTOR抑制剂（表4）

6种PARP抑制剂（表5）

14种 JAK/STAT3抑制剂（表6）

3种SRC抑制剂（表7）

2种 ULK1抑制剂（表8）

5种eEF2K抑制剂（表9）

3种BRD4抑制剂（表10）

其他40种临床试验阶段的激酶抑制剂（表11）

双靶点药物及联合用药策略

蛋白激酶抑制剂耐药使单靶点小分子药物失效；因此，开发双靶药物和药物组合显得很有意义。本文总结了过去6年中用于TNBC治疗的23种激酶抑制剂或激活剂的1-3期临床试验。

多靶点抑制剂（表12）

与单一疗法相比，联合疗法在提高疗效、降低药物毒性、克服耐药性等方面有很大的潜力。尽管人们已经认识到联合疗法的潜在优势，但只有少数成功的研究用以优化TNBC治疗，从而提高治疗效果和可控的毒性。常见的联合策略包括小分子药物的组合，小分子药物与化疗的组合，小分子药物与抗体的组合，以及其他小分子药物的组合等，具体见下表：

联合用药策略（表13）

结论与展望

三阴性乳腺癌（TNBC）是公认的预后最差的乳腺癌亚型，对常规内分泌治疗和化疗不敏感。迄今为止，小分子靶向药物是最有希望解决TNBC治疗的研究领域，但不可避免的耐药是单靶点药物的固有局限。联合药物策略，包括双靶点药物和药物联合策略最近已被用于TNBC治疗；然而，联合用药最终也会产生耐药性并降低疗效。最近，CRISPR介导的PTEN靶向活化为TNBC治疗提供了一种全新的治疗策略。

随着小分子药物的不断发展，高效低毒、耐药性低以及新药物组合的发现，最终将帮助TNBC的精准治疗，并彻底解决这类疾病。

参考资料：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01180