Cell | 盖景鹏等揭示人体听觉系统声音信号放大的分子机制

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哺乳动物的听觉感受存在着两种基本的生理过程，分别是声音信号-电信号的机械信号转导（mechano-electrical transduction）和电信号-机械信号的耳蜗信号放大（cochlear amplification）。其中，前者存在于所有脊椎动物的听觉毛细胞，而后者只存在于哺乳动物的耳蜗外毛细胞，是哺乳动物在漫长的进化过程中形成的特有的生理过程。

耳蜗外毛细胞通过其体侧细胞膜上的马达蛋白prestin感受细胞膜电位的变化，在轴向上发生伸长或收缩，进而对机械力刺激形成正向的反馈调节。这一过程被称为外毛细胞或prestin的电动性（electromotility），是哺乳动物对声音刺激具有高度灵敏度和出色分辨率的关键（图1）。全球有近5亿人受到耳聋的困扰。噪声、衰老和药物毒性引发的耳蜗外毛细胞的损伤是造成耳聋的一大主要因素。因此，对耳蜗外毛细胞和prestin的电动性的分子机理研究不仅可以促进我们对听觉感受的基本生理过程的了解，同时也对相关的耳聋耳鸣等疾病的治疗方法和药物研究至关重要。

图1：Prestin在耳蜗外毛细胞中的示意图

2021年8月13日，俄勒冈健康与科学大学Eric Gouaux课题组盖景鹏等人于Cell在线发表题为Molecular mechanism of prestin electromotive signal amplification的研究论文。研究团队通过冷冻电镜解析了prestin在去污剂胶束（detergent micelle）和脂质纳米圆盘（lipid nanodisc） 中以及和不同阴离子结合的多种收缩和扩张构象的高分辨率结构（最高分辨率达2.3 Å），并通过电生理实验和分子动态模拟，揭示了prestin如何通过其构象变化影响周围的细胞膜表面积变化，进而发挥耳蜗外毛细胞的信号放大功能。

Prestin的电动性受到细胞内阴离子（特别是氯离子）的调控，同时也受到细胞膜厚度、张力以及胆固醇含量的影响。研究团队首先解析了prestin在氯化钠中的收缩构象结构。根据高质量的冷冻电镜密度图，研究人员搭建了近乎完整的prestin三维结构模型。Prestin的N端结构域（NTD）和C端STAS结构域均位于胞内区，形成了二聚化的“底座”。在“底座”上方，是两个分别插入细胞膜的跨膜区结构域（TMD）。研究人员不仅观测到了结合在每个跨膜区中心结合位点的氯离子，同时也解析了围绕在prestin跨膜区周围的超过100个脂类分子和位于两个跨膜区之间的一对胆固醇分子。更为有趣的是，这些脂类分子在prestin周围呈现出马鞍形排列，预示着prestin和细胞膜脂类分子的相互作用并且导致周围细胞膜的变形（图2）。

图2：Prestin的冷冻电镜结构和结合的脂类分子

研究团队还解析了prestin在硫酸钠和硫酸钠+水杨酸钠中的扩张构象的结构，并结合电生理实验和分子动态模拟提出了不同阴离子调控prestin构象的分子机理。在0 mV膜电位下，氯离子可以结合在prestin跨膜区阴离子结合位点并诱导prestin形成收缩构象；较弱亲和力的硫酸根离子不能引起prestin的收缩，从而使prestin停留在扩张构象。而较强亲和力的水杨酸根离子，可以结合在阴离子结合位点，倾向引起prestin的收缩，但是其较大的空间位阻又阻止了prestin进一步的收缩，从而也使prestin停留在扩张构象。Prestin在不同阴离子条件下收缩和扩张构象的结构，会为prestin在生理条件不同电压下的构象变化提供重要的结构生物学线索。这一研究同时也揭示了水杨酸根抑制外毛细胞电动性以及过量使用水杨酸类药物（含阿司匹林）造成可逆性耳聋和耳鸣的分子机理。

图3：Prestin的分子机理

视频：prestin的收缩与扩张构象变化

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286742100893X

制版人：十一

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