开拓药业普克鲁胺即将启动新冠肺炎注册临床研究 | DJSeedin路演公司
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临床药路演药业
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发布时间：
2021-03-15
“在巴西进行的普克鲁胺治疗重症新冠肺炎临床试验抵达主要终点：
WHO新冠等级量表普克鲁胺治疗组由5.663的基线下降4.01至1.653，而对照组仅由5.618的基线下降0.25至5.368（p值低于0.0001）。
普克鲁胺可将重症新冠患者的死亡风险降低92%(3.7%vs47.6%)，并缩短平均住院时间9天(5天vs14天)。
”（注：WHO 新冠等级评分，1~2分属于轻中症未住院，3分以上住院，分数越高越严重，8分为死亡）
董事长童友之博士在接受研发客采访时说，他也被这些数据吓了一跳，事先并没想到两组之间的差异会这么显著。
“虽然普克鲁胺对于轻中症患者的疗效很显著，但起初我对普克鲁胺在重症患者中的治疗效果还是不太确定的，因为引起重症病人死亡的主要原因不只是病毒感染，还有炎症反应免疫风暴等。”童友之说。
经过普克鲁胺14天治疗后，大多数重症病人都转为轻症并出院，且治疗过程中病人的预后指标C反应蛋白（CRP）、炎症因子、凝血指标D-二聚体等都在下降。
负责研究开展的PI看到结果后也在推特上第一时间发消息说：“we move the patients from the death to discharge（研究把患者从死亡边缘拉回来）.”
目前，全球仅有少数药品如瑞德西韦获紧急授权使用治疗新冠肺炎重症患者，其他产品在重症患者中开展的研究数量还很有限。
事实上，这并不是普克鲁胺在新冠治疗相关临床研究中第一次获得出人意料的积极结果。
今年1月7日，开拓药业公布了普克鲁胺用于轻中症男性患者治疗的数据：接受普克鲁胺治疗的轻中症患者住院率为0%，对照组的住院率则为27%，显著降低轻中症新冠患者的疾病恶化住院率。
后来该研究拓展到了95名女性患者，也得到了类似结果。（上述三个研究结果汇总见下表）
童友之说，普克鲁胺首先是通过阻断新冠病毒入侵宿主细胞的途径发挥作用的。
新冠病毒会利用宿主细胞表面的两种蛋白ACE2和TMPRSS2入侵宿主细胞，而ACE2和TMPRSS2的表达水平可以受到人体雄激素受体（AR）的正向调控。普克鲁胺通过结合AR以及下调AR基因表达水平，来抑制ACE2和TMPRSS 2蛋白的表达，从而阻止病毒进入宿主细胞。
对于普克鲁胺在重症患者中的治疗机制，有研究者发现巨噬细胞中也有AR表达，并且该路径可以调控巨噬细胞活化，而肺泡巨噬细胞的活化与病毒感染引起的强烈炎症反应有关。
最初的灵感并不来源于药物的作用机制，而是在观察新冠肺炎感染的统计数据时发现的：男性成年患者的重症率要高于女性，而小孩不易感染；新冠病毒的感染严重程度分布与雄激素在不同性别及年龄人群体内的浓度分布很相似。
去年二、三月，开拓在癌细胞和肺部细胞上都做了普克鲁胺抑制ACE2和TMPRSS2蛋白表达的体外研究，证实了之前的猜想，也发现普克鲁胺可以调节肺部AR受体的表达。但那时中国的新冠肺炎疫情已经得到控制，研究也就此暂停。
没想到随后新冠疫情又在国外大面积暴发。2020年5月，欧洲有学者对4532名新冠患者做的一项回顾研究发现：新冠肺炎男性患者的症状比女性严重，且癌症病人更易恶化，但偏偏正在接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌病人却能很好地抵御感染和恶化。
之后，美国布朗大学教授、Applied Biology公司总裁兼首席医学官Andy Goren博士又发表了有关雄激素性脱发与新冠发病机理具有潜在关联性的研究结果，发现雄激素脱发的患者更容易感染新冠且病情容易恶化。
这些相互支持的临床观察结果和体外研究证据，让童友之越发相信AR和新冠病毒感染之间很可能存在关系，最终促成开拓药业与Applied Biology公司合作，共同在巴西开展普克鲁胺用于新冠患者的临床研究，并取得了文章开头的三项数据。
虽然由研究者发起的临床研究获得了不错的结果，但要想推动药物最终获批上市，仍需要开展注册性研究。
开拓药业计划下一步在美国、中国、巴西等国家开展多个全球多中心III期注册性临床试验，用于支持产品上市。
3月5日，普克鲁胺治疗轻中症男性新冠患者的III期临床试验申请已获美国FDA正式许可，预计下个月正式启动，普克鲁胺也成为中国首个获批在美国开展III期临床研究的小分子新冠治疗药物。
这项研究还在Pre-IND阶段，开拓药业就和FDA进行了沟通。
当时仅有用于男性轻中症患者的研究结果公布，因此美国这项注册研究的方案设计也是针对男性轻中症患者。童友之告诉研发客，在这次沟通中FDA考虑到未来研究可能会拓展到女性患者，也对拓展研究的设计表达了监管机构的意见。
基于最新公布的重症患者临床数据，开拓计划很快向FDA递交普克鲁胺用于重症患者的III期临床申请。
在巴西进行的研究，可能仅需几个月时间就能完成。在巴西开展的研究中，590名重症病人仅21天就在疫情最严重的亚马逊州玛瑙市的12家医院完成入组，而之前近300名轻中症病人入组的时间也只有2个月。
开拓现在还在考虑美国研究需要的中心（Site）数量，当前调研的结果是美国一个中心一个月大约可以入组20个病人。
“美国开展新冠肺炎临床研究相比巴西存在更多竞争，如果美国医生认为普克鲁胺比其他产品更有优势，我们的研究速度就可能加快。”童友之告诉研发客。
另外，开拓也在准备向中国的监管机构递交普克鲁胺用于新冠肺炎的注册性MRCT临床研究申请。
这个研究会纳入中国、巴西、菲律宾等国家的病人，研究的主要目的是希望普克鲁胺治疗新冠肺炎的适应症能在中国获批，但考虑到中国目前的病人数量不多，所以会纳入更多其他亚洲国家的患者参与研究。
“中国等亚洲国家的新冠患者是悉数收治，因此研究终点不再是入院率，可能会改成需要吸氧或者机械通气等，”童友之表示，“目前研究方案与CDE的沟通仍在进行。”
至于外界担忧的抗癌药物普克鲁胺用于新冠肺炎治疗是否安全，童友之对此相当有信心。
AR受体拮抗剂在临床上还用于治疗雄激素脱发、前列腺增生等疾病，而且全球已经有将近2000名癌症或者新冠肺炎病人接受过普克鲁胺治疗，其中部分前列腺癌和乳腺癌患者是长期用药。
童友之告诉研发客，治疗新冠肺炎患者的用药时间仅仅为两周，并没有发现明显的安全性问题，在巴西近800多名新冠患者参与的几个临床研究中，亦没有任何一例患者出现严重不良事件（SAE）。
针对重症患者的研究采用的用药剂量是300毫克/天，因为安全性良好，重症患者治疗还可以有更大的剂量探索空间。此前，在癌症的研究中有尝试过600毫克/天的剂量。而在轻中症患者中会仍然采用200毫克/天的剂量。
除了一般的药品上市注册路径，目前开拓还在和多国政府商量申请普克鲁胺的紧急授权使用。
“希望普克鲁胺能够成为新冠肺炎的解药，现在仅有疫苗是不够的，需要有药物能够给患者提供有效的治疗，也成为应对病毒突变的一道屏障。”童友之说。
当前，普克鲁胺用于癌症治疗以及公司产品线上其他几个品种的临床研究也在继续推进。
普克鲁胺用于去势抵抗性前列腺癌一共有两项III期研究在国内开展。一项是单药治疗末线患者的研究，另一项是与阿比特龙联用用于一线患者的研究。
这两项研究的前者已经入组结束，正在等待总生存期（OS）数据产生，预计今年第三季度会获得统计分析结果。这项研究已历时3年，前后有330名病人参与。
后者预计也会在今年夏天完成病人入组，并在年底获得结果。此外普克鲁胺还在开展三阴性乳腺癌和雌激素受体阳性（AR+）乳腺癌方面的适应症探索。
产品线上另一个同样作用于AR受体的外用药福瑞他恩，开发适应症是用于雄激素脱发和痤疮，在中国已经完成II期研究的病人入组，预计会在今年6月份完成临床II期，并紧接着开始III期研究；同时，其在美国也已完成I期研究，很快开展美国临床II期试验。
此外，开拓还很看好从辉瑞获得的ALK-1抑制剂未来的开发前景。
童友之提到ALK-1抑制剂在台湾开展的与Opdivo联合用于肝癌的二线治疗研究取得了不错的数据，接下来会要开展就这一组合一项II期全球多中心注册性临床研究，上个月已经获得美国FDA的批准。
“这个产品如果与免疫疗法联用可以取得更好的治疗效果，未来可能拓展的肝癌以外的实体瘤适应症会有很多。这也是开拓参与研究的第一个大分子药物，期盼未来小分子大分子研发两翼齐飞。”
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