ADC烽烟四起，III期临床群雄逐鹿（下篇）：新靶点“三剑客”，创新不止于靶点

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上期文章中，我们介绍了3款在HER2靶点上开展竞争的III期临床阶段ADC药物（详见：HER2靶点之争，破局者与跟随者）。而与之不同的是，另外3款处于III期临床阶段的ADC药物均选择了在新靶点内“开疆破土”。

下篇

新靶点“三剑客”，创新不止于靶点

oportuzumab monatox

EpCAM靶点

oportuzumab monatox（以下简称OM）是由Sesen Bio开发的一款靶向上皮细胞粘附分子(EpCAM)的ADC药物。OM由靶向EpCAM的高度稳定的人源化单链抗体片段 (scFv)与铜绿假单胞菌外毒素A（Pseudomonas exotoxin A，ETA252-608）经过基因融合得来。ADC结构见下图：

OM结构图

OM是EpCAM靶点内进展最快的在研ADC药物。EpCAM是一种40KD的跨膜糖蛋白，由314个氨基酸组成，1979年首次在结肠癌中被发现。除了在细胞间粘附中发挥作用外， EpCAM在细胞信号传导、增殖、分化、器官形态的形成和维持中发挥重要作用。此外，EpCAM还在多种上皮肿瘤组织中高表达，并促进肿瘤的增殖。

EpCAM所涉及信号通路

一旦与癌细胞结合，OM被内化并将毒素部分释放到细胞质中诱导癌细胞凋亡。OM通过双重机制实现癌细胞杀伤作用：（1）选择性靶向EpCAM，通过免疫原性细胞死亡破坏癌细胞；（2）免疫原性细胞死亡激活T细胞介导的免疫反应，实现对癌细胞的免疫杀伤。目前，OM已被开发用于治疗卡介苗无应答非肌层浸润性膀胱癌（BCG-unresponsive NMIBC）。OM通过膀胱内给药限制药物的全身暴露，同时最大限度地提高局部药物浓度，从而扩大治疗窗口。

OM的双重治疗机制

此前，Sesen Bio已就OM治疗卡介苗无应答的NMIBC向FDA提交了BLA申请。此次BLA申请包含了OM已完成的一项开放标签、单组分配、多中心、III期临床试验（NCT02449239；VISTA）。根据公司2020年底公布的试验数据显示，接受治疗3个月后有40%的患者实现了完全缓解（CR），该数据与其II期临床数据相近。

根据公司提供的信息，OM所实现的3个月完全缓解数据优于其他药物对原位癌患者完全缓解的FDA成功标准（以K药为例）。

目前，公司已与FUJIFILM、Baxter、齐鲁制药等达成合作，构建了完善的生产及商业化链条。其中，2020年7月，齐鲁制药还与SesenBio达成协议，获得OM在大中华区的开发及销售权。

  DS-1062  

TROP-2靶点

DS-1062（Datopotamab deruxtecan；Dato-DXd）是由Daiichi Sankyo开发的一款靶向TROP-2靶点的抗体偶联药物。2020年7月，AstraZeneca就该药与Daiichi Sankyo达成协议，获得该药除日本地区外的全球开发和商业化权益。AstraZeneca将分期向Daiichi Sankyo支付10亿美元的预付款，该药获监管部门批准后将额外支付10亿美元，以及潜在高达40亿美元的销售分成。

DS-1062是基于Daiichi Sankyo的新ADC技术平台所研发的创新ADC药物。该平台核心为新的DNA拓扑异构酶I（Topo I）抑制剂DXd和可切割的四肽链接子。已上市产品Trastuzumab deruxtecan(ENHERTU)就是基于该平台开发的。

DS-1062结构

Datopotamab deruxtecan由重组人源化抗Trop2 IgG1单克隆抗体通过四肽链接子与DXd结合，以减少datopotamab链间二硫键处的半胱氨酸残基。进入细胞后，四肽链接子被溶酶体酶（如组织蛋白酶）水解并释放DXd。平均DAR为4。

DS-1062的DAR分布情况

目前，Datopotamab deruxtecan已开展针对乳腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤的单药或联合用药的临床试验。2018年1月，公司在美国和日本启动了一项开放标签、两部分、多中心、非随机I期试验（NCT03401385；TROPION-PanTumor01）。其中，在NSCLC队列中，评估了Datopotamab deruxtecan对不可切除/治疗后难治或复发/无标准治疗的晚期NSCLC患者的安全性和耐受性。

TROPION-PanTumor01 试验方案（NSCLC）

截止2021年4月底的试验数据显示，Datopotamabderuxtecan在4/ 6/ /8 mg/Kg剂量上均表现出抗肿瘤活性和可控安全性。6mg/kg剂量的耐受性优于8mg/kg剂量，前者因不良事件导致的停药率较低。在治疗效果方面，6mg/kg剂量组有28%的患者达到ORR，中位缓解持续时间 (DOR)为10.5个月。

NSCLC队列试验结果

此外，公司还公布了截止2021年1月TROPION-PanTumor01试验中三阴性乳腺癌（TNBC）的临床试验结果。试验共纳入28名TNBC患者，每3周接受一次剂量为6mg/kg的Datopotamab deruxtecan。试验结果显示，Datopotamab deruxtecan显示出良好可控的安全性，无患者因不良事件而终止治疗。21名患者中有9名（43%）患者达到ORR，DCR为95%。

TNBC队列试验结果

目前，针对NSCLC的III期临床正在进行中。此外，2021年10月25日，Daiichi Sankyo和AstraZeneca宣布已和Merck & Co达成供应协议，以推进TROPION-Lung08这一III期临床试验。该项试验主要将评估Datopotamab deruxtecan与K药（pembrolizumab）联合治疗PD-L1高的晚期或转移性NSCLC患者的疗效，并与单独使用K药进行比较。

DS-1062临床布局

      T-Guard      

CD3 +CD7靶点

T-Guard是Xenikos自Henogen处引进的一款ADC混合制剂，该药物由抗CD3单克隆抗体（SPV-T3a）和抗CD7单克隆抗体（WT1）的混合而成，每种抗体都与重组蓖麻毒素A链（recombinant ricin toxin A，RTA）相连。T-Guard合成路线如下图所示：

备注：dgA为去糖基化RTA，临床试验中被替换为RTA

目前，Xenikos正在开发T-Guard治疗和预防类固醇抗性急性移植物抗宿主病 (aGVHD)，该病是一种危及生命的免疫疾病，经常在造血干细胞移植后的患者中发生。注射到体内后，T-Guard专门识别和消除成熟的T细胞（尤其是活化T细胞）和NK细胞，RTA被内化进入免疫细胞后通过抑制蛋白质合成诱导程序性细胞死亡，安全快速地“重置”患者的免疫系统。

研究表明，T-Guard具有多个临床治疗优势：

（1）协同细胞毒性：T-Guard 中半剂量的抗CD3和抗CD7组合在消除T细胞方面比单独使用全剂量的任一一种更有效，同时可减少副作用，增加治疗窗口；

（2）多机制诱导凋亡：除RTA诱导的细胞凋亡外，CD3单抗与T细胞受体/CD3复合物（TCR/CD3）结合，通过阻断TRC/CD3和激活诱导的细胞死亡（activation-induced cell death，AICD）实现免疫抑制效果。显著减少了细胞因子释放综合征（CRS）的发生。

T-Guard多途径抑制机制

前期，T-Guard已完成了一项前瞻性单臂I/II期临床试验（NCT02027805）。该试验在类固醇难治性急性移植物抗宿主病 (SR-aGVHD)患者中评估T-Guard的安全性和有效性。试验结果显示，有20名患者参加了该项研究，第8天时总缓解率（CR+PR）为60%（12/20；95%CI，36%-81%），10 名患者（50%；95% Cl，27%-73%）达到CR。在6个月的时间点，共有12名患者存活， OS为60%（95% Cl，36%-78%）。与历史对照组相比，CR（P=0.012）和6个月OS（P=0.021）均有显著性改善。

T-Guard I/II期临床有效性结果

此外，与预期效果一致，T-Guard治疗导致T细胞和NK细胞的大量消耗，并在治疗后第二周开始快速恢复（下图A和B）。重要的是，未观察到对绝对B细胞计数的显著影响（下图C）。

T-Guard I/II期临床免疫影响结果

目前，公司计划启动一项关键性、随机、开放标签、多中心的III期临床试验（NCT04934670），以评估T-Guard对比ruxolitinib治疗异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后的III级或IV级SR-aGVHD患者的疗效和安全性。试验主要终点为第28天完全缓解（CR）。此前，T-Guard已获FDA授予的Fast Track和Orphan Drug认证。

ADC药物由于其可在抗体、链接子、有效载荷、偶联技术等多个方面进行创新，单一方面的创新就有可能提升产品的临床表现。这一特性也吸引着众多企业投身于相关产品及技术的研发之中。目前，尚有大量ADC在研管线处于临床早期或临床前研究阶段，更有PDC、PROTAC等多种偶联技术药物处于快速发展阶段。期待更多产品快速进入商业化阶段，开创出属于ADC药物的时代。

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