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【导读】糖化血红蛋白（HbA1c）是评估长期血糖控制的“金标准”。随着持续葡萄糖监测 (CGM）的问世和发展，新的血糖控制指标——目标范围内时间（TIR）、高于目标范围时间 (TAR）和低于目标范围时间 (TBR）随之衍生，在HbA1c这一经典“度量衡”基础上进一步优化血糖管理、助力改善糖尿病患者预后。本文中，中国人民解放军总医院陆菊明教授将从TIR、TAR及TBR角度畅谈高质量血糖管理。
陆菊明 教授
解放军总医院内分泌科主任医师
中国老年医学学会内分泌代谢分会副会长
中国妇幼健康研究会妇女儿童肥胖控制专业委员会名誉主任委员
北京高血压防治协会副会长
中华糖尿病杂志副总编
中国糖尿病杂志副总编
负责编写2007年版、2010年版、2013年版和2017年版《中国2型糖尿病防治指南》；1998年获吴阶平-杨森医学研究奖；享受政府特殊津贴。
持续葡萄糖监测，优化糖尿病管理
《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》（以下简称“CDS指南”）指出，血糖监测是糖尿病管理的重要组成部分，其结果有助于评估患者糖代谢紊乱程度，制定合理降糖方案，反映降糖疗效并指导治疗方案调整[1]。为了追求更优的血糖管理，血糖监测技术发展从未停滞。1969年，Samuel Rahbar发现HbA1c可反映既往2~3个月的平均血糖水平；1980年，美国糖尿病学会（ADA）指南首次推荐HbA1c用于血糖监测；20世纪90年代，基于DCCT和UKPDS研究的重大发现，HbA1c成为评估长期血糖控制的“金标准”，也是治疗方案调整的重要依据，地位持续至今。然而，单一指标指导疾病管理不可避免存在局限性，HbA1c不能反映低血糖、血糖波动及HbA1c个体间差异。
临床需求不断推动技术进步。继HbA1c的价值被发现之后，1971年，测定毛细血管全血的首台血糖仪问世，自我血糖监测（SBMG）逐渐成为评估血糖控制的基本手段，能够反映实时血糖水平，有助于发现低血糖事件[2]和减少血糖波动[3]，指南建议所有糖尿病患者均需行SMBG[4]。SBMG之后，回顾性CGM、实时CGM、兼顾回顾与实时功能的瞬感扫描式葡萄糖监测系统（FGM）相继问世，CGM设备不断发展，在发现低血糖和评估血糖波动方面具有独特优势，为传统血糖监测提供了有效补充。研究显示，CGM较SBMG可显著减少各个时间段的低血糖事件和持续时间（图1），并显著减少血糖波动（图2）[5]。目前，CDS指南[1]和ADA指南[6]均推荐采用HbA1c联合SMBG及CGM进行血糖监测；且CDS指南指出，“如果HbA1c已达标，但SMBG和CGM显示有低血糖或血糖波动大，亦需调整治疗方案”。可见，CGM已成为优化血糖管理的重要手段。
图1 CGM与SBMG应用中低血糖事件和持续时间情况
图2 CGM与SBMG应用中血糖波动情况
“3T”显著影响临床预后，成为血糖管理重要“度量衡”
CGM的应用也衍生出了相应的新型血糖控制“度量衡”。早在2004年，中国学者就已提出TIR相关概念[7]。在《持续葡萄糖监测临床应用国际专家共识 (2017)》[8]中，TIR、TAR、TBR被推荐作为CGM的关键报告参数，分别反映血糖良好控制情况、高血糖和低血糖情况。TIR、TAR及TBR数据可通过CGM报告直接读取，也可通过SMBG数据计算获得。
随着循证医学证据的丰富，TIR、TAR及TBR的重要临床意义日益凸显。多项研究表明，TIR与糖尿病微血管、大血管并发症及死亡风险显著相关。TIR每降低10%，糖尿病视网膜病变、微量白蛋白尿、周围神经病变、心血管疾病死亡和全因死亡风险分别增加64%[9]、40%[9]、25%[10]、5%[11]和8%[11]；TIR每升高10%，颈动脉内膜中层厚度异常和下肢动脉病变发生风险分别降低6.4%[12]和21%[13]；当TIR改变10%时，对应HbA1C变化0.5%~0.8%，而HbA1C变化>0.5%是调整临床治疗策略的临界值[14]。TAR则与糖尿病急性并发症密切相关[15]。TBR作为评估低血糖的重要指标，其水平与低血糖所致的认知受损[16]、低血糖反应受损[17-19]、心律失常[20]、合并急性冠脉综合征患者全因死亡[21]等不良预后密切相关。
基于一系列证据，从国内外共识到指南，TIR、TAR与TBR的地位迅速提升，被纳入血糖控制目标，推荐用于血糖管理，成为重要的“度量衡”；同时，共识/指南强调个体化设置其目标范围。《TIR国际共识》[22]推荐大多数糖尿病患者TIR（3.9～10.0 mmol/L）控制目标为＞70%、TBR（＜3.9 mmol/L）<4%；TIR每增加5%，1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）患者显著临床获益；对于老年或高风险T1DM/T2DM患者，TIR控制目标降至>50%，TBR降至<1%，旨在进一步减少低血糖、同时预防严重高血糖；T1DM合并妊娠患者TIR（3.5~7.8 mmol/L）目标为＞70%。对于伴有合并症及并发症的糖尿病患者，《糖尿病管理中TIR个体化控制目标：多国专家建议(2020)》强调应根据具体情况，个体化设定TIR、TAR与TBR控制目标[23]。
多策并用改善“3T”水平，实现更高质量血糖管理
目前，糖尿病患者的TIR和TBR达标情况尚不理想。美国的一项真实世界研究数据显示，TIR（3.9～10.0 mmol/L）>70%的T1DM和T2DM患者比例仅为39%，TIR>70%且TBR（＜3.0 mmol/L）<1%的患者比例仅为32%[24]。根据相关循证，强化生活方式干预、加强患者教育、严格CGM、使用新型基础胰岛素类似物等综合措施可有效改善TIR、TAR和TBR水平。
一项前瞻性研究中，T2DM患者使用手机APP接受远程个体化生活方式指导，并采用实时CGM监测血糖。生活方式干预4个月后，TIR (3.9~10.0 mmol/L)、TAR (10.0~13.9 mmol/L)和TAR (>13.9 mmol/L) 较基线均显著改善[25]。一项多中心随机对照研究（RCT）纳入进行胰岛素强化治疗和FGM的糖尿病患者，随机分为患者教育组与非患者教育组，随访6个月，患者教育组的TIR水平显著优于非患者教育组[治疗差异：-3.8 (-7.0，-0.5)，P=0.027][26]。Meta分析证据显示，与SMBG相比，CGM可显著改善糖尿病患者TIR（图3）、TAR和TBR水平[27]。
图3 Meta分析评估应用CGM与SMBG时的TIR改变情况
新型基础胰岛素类似物能够更好地模拟生理性胰岛素分泌，作用时间更长，可有效改善血糖，且低血糖事件更少、作用更平稳，有助于改善TIR[1,28]。《糖尿病管理中TIR个体化控制目标：多国专家建议(2020)》特别指出：为达到TIR目标，可通过基础胰岛素实现，尤其是新型基础胰岛素类似物[23]。研究显示，T2DM患者接受一天一次德谷胰岛素治疗（采用FGM监测血糖），TIR (3.9~10.0 mmol/L) 高达77.3%，TBR (<3.9 mmol/L) 低至1.58%[29]，可实现高水平达标。另一项为期41周的多中心RCT共入组498例采用基础胰岛素±口服降糖药治疗的T2DM患者，使用FGM监测血糖，结果显示，相较于甘精胰岛素U100组，德谷胰岛素组的TIR（3.9~10.0 mmol/L）显著更优、增加了20.6 分钟/天，TBR（＜3.9 mmol/L）、TBR（3.0~3.8 mmol/L）、TBR（＜3.0 mmol/L）均显著更低（图4）[30]。
图4 德谷胰岛素与甘精胰岛素U100治疗中TIR和TBR水平
【小结】血糖监测是糖尿病管理的重要组成部分，监测技术不断发展，CGM成为优化血糖管理的重要手段。TIR与糖尿病微血管、大血管并发症及死亡风险密切相关，TBR与糖尿病相关不良预后密切相关。TIR、TAR、TBR已被国内外指南/共识纳入血糖控制目标，大多数糖尿病患者TIR应＞70%、TBR应<4%。生活方式干预、患者教育、CGM及新型基础胰岛素类似物可改善TIR、TAR及TBR，德谷胰岛素能够有效控糖、达到目标范围，且TIR和TBR显著优于甘精胰岛素U100。
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