恒瑞医药为什么花近13亿元引进一款早期临床阶段的“生物类似医药”？

恒瑞医药居然花潜在2亿美元引进基石药业的一款处于1期临床阶段的“生物类似药”。这个新闻的主角不是恒瑞医药，不是2亿美元，不是CTLA-4抑制剂生物类似药，而是一种不能被量化的能力。

01

交易是否贵了？

下图统计了近一年来部分生物类似药的交易情况，涉及品种包括VEGFR抑制剂贝伐珠单抗（2020年全球销售额为53.25亿美元）、IL-6R抑制剂托珠单抗（2020年全球销售额为30.89亿美元）、IL-12/IL-23抑制剂乌司奴单抗（2020年全球销售额为77.07亿美元）和CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（2020年全球销售额为16.90亿美元）。

图1 近期生物类似药交易情况（来源：公开资料，丰硕创投整理）

若单纯从历史销售规模来看， 伊匹木单抗的市场规模无疑是这几款单抗当中最小的，但是它的潜在交易金额总额却是最大的 ，达到2亿美元。这里的潜在交易总额代表着这款药物的未来回报大小，为什么伊匹木单抗的未来回报会最大？

首先从交易结构上看，CS1002的首付款占总交易额的比例是最低的，为4.12%，其它品种则在12.12%~25.00%之间。这是由于它们所处的开发阶段不同，CS1002处于1期临床阶段，其它品种都是处于后期开发阶段（3期临床和上市申请），也就是CS1002需要承担更高的开发风险以及更长的开发周期才能获得剩下的潜在交易金额， 从rNPV估值角度看，其实CS1002的现值是最低的 ，所以并不是说这款药目前就值2亿美元且比其他大品种生物类似药还值钱。

其次伊匹木单抗已经积累了9年左右的临床用药经验，2020年6月份也移除了黑框警告，近一两年也新增了几项大适应症，如2020年3月份获批联合O药治疗既往接受过索拉非尼治疗的HCC、2020年5月份获批联合O药1L治疗EGFR阴性和ALK阴性、PD-L1表达≥1%的转移性NSCLC以及获批联合O药+含铂双药化疗1L治疗EGFR阴性和ALK阴性的转移或复发性NSCLC。

得益于此，2021年Q3销售额再创历史新高，达到5.51亿美元，近一年销售额（20Q3~21Q3）已近接近20亿美元大关， 这对一款上市近十年的药物，销售还能保持如此增长速度是很少见的 。更多情况，请看《CTLA-4序幕拉开：一场盛大的淘金盛宴》。

接着，初代CTLA-4抑制剂也不断传来好消息，2020年6月O药联合伊匹木单抗1L治疗ESCC（CheckMate-648）的3期临床的期中分析显示出具有统计学意义和临床意义的OS获益，2021年9月阿斯利康的Tremelimumab联合I药+化疗1L治疗NSCLC（POSEIDON）的3期临床OS和PFS的改善具有统计学意义和临床意义，10月份接着宣布Tremelimumab联合I药1L治疗HCC（HIMALAYA）的3期临床达到OS的主要终点。

这些最新积极信号为初代CTLA-4抑制剂的未来销售增长提供源源不断的动力，意味着伊匹木单抗的销售峰值仍未达到，根据过去的销售规模去判断品种容量大小是存在较大偏差的。 此外，全球已经有不少企业近些年开始布局具有可观上升前景的CTLA-4抑制剂，请看《CTLA-4热潮来临：全球格局及国内企业的机会》及《CTLA-4后浪翻涌：迭代药物技术整理》。

最后，也就是最重要的一点，此则公告里恒瑞医药的全球研发总裁张连山提及“CS1002优异的早期临床资料”，看了CS1002新近数据后，就能发现CTLA-4抑制剂的亮点了，那就是 具有治疗PD-(L)1抑制剂治疗后进展瘤种的潜力 。

所以，这项交易的现值不高，但前景较大。

02

为什么选择基石药业？

诚然，伊匹木单抗是一款具有很大缺点的药物，它的治疗窗口太窄了，很大程度上限制了其联用其它药物，伊匹木单抗失败过的3期临床有CheckMate-915、CheckMate-451和CheckMate-651等，原因在于可能因为缺乏足够的药物暴露时间与剂量来充分动员体内免疫系统。但是在获益人群里，长期OS率是不弱于PD-（L）1抑制剂的，请看《CTLA-4启示录：开发失败的3期临床试验》。 意味着伊匹木单抗疗效是足够的，只是缺乏相应手段来发挥它而已。

一款新的化学实体/大分子进入到临床阶段，若只是经过传统的临床设计方案，得到阴性结果，从而宣布此款药物是不值得深入开发的，这样的医学部门只能算是大众水平。随着高通量测序的发展，biomarker的出现，挽救了不少药物，如“合成致死”PARP抑制剂，更早一点可追溯到第一代EGFR抑制剂易瑞沙。所以现在药物与biomarker在临床开发上已经形成了孪生兄弟，成为了当下临床开发的常用模式。

但是，难度更大的当属通过调整“给药间隔”来挖掘药物的更多潜力。作用于表观遗传学的BET抑制剂自2012年首款候选药物进入到临床后，同样由于治疗窗口窄，目前仍处于临床开发阶段，不少药企为了解决这一大难题，各施所长，详见《十年前引起开发竞备的BETi不是纸老虎》，其中百时美施贵宝的BMS-986158采用调整“给药间隔”的策略，如A组（吃5天歇2天），B组（吃14天歇7天），C组（吃7天歇14天）。 类似的，在近几年慢慢形成了一个新概念“药物假期”，仍处于摸索阶段。

恒瑞医药的全球研发总裁张连山在公告里还提及“具有差异化的给药方案”，正是由于基石药业优秀的临床团队，从“给药间隔”方面出发，成功地得到了早期优异临床数据， 1mg/kg Q3W与0.3mg/kg Q6W两组展现了优异和可持续的初步抗肿瘤活性，且与剂量水平无关，其中低剂量组显示出更优的安全性。

所以说， 药物开发是一个系统化工程，单方面地强调某一阶段如药物发现的地位是会造成偏见的 ，哪怕是一个生物类似药，厉害的临床团队依旧能整出很多花样来，这也不是基石药业第一次向人们展示它优秀的临床团队。

03

结语

生物类似药本来就是一个被低估的赛道，我们之前也发表了不少文章看多此赛道，近期复宏汉霖的股价回暖也印证了此点。 若真是围绕着解决未满足的临床需求而出发，不是为了新而新，其实是不区分新药与生物类似药，不区分modality的 ，也许人们一时会因老靶点老技术而忽略这些biotech们，但是金子总会发光的，当然这里面少不了敏锐的临床洞察力和开发能力。

声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。