国内首个！中盛溯源iPSC来源NK细胞药物获批临床

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关键词：临床细胞药获批临床药物获批

资讯来源：动脉新医药

发布时间： 2023-04-21

4月20日，据CDE官网显示，安徽中盛溯源生物科技有限公司（以下简称“中盛溯源”）的“NCR300注射液”获批临床，拟开展针对骨髓增生异常综合征（MDS）的临床试验，这是国内首个获批临床的iPSC来源的自然杀伤细胞（iNK）疗法。

iNK：肿瘤免疫治疗新“利器”

NK细胞是一种先天免疫细胞，无需预先致敏就能非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞，是人体免疫系统的重要组成部分，在肿瘤、抗感染等多种治疗领域可发挥重要作用。

NK细胞在杀伤肿瘤细胞时依靠细胞表面的一系列激活型受体和抑制型受体对肿瘤细胞进行识别，继而与肿瘤细胞建立免疫突触释放穿孔素和颗粒酶完成靶向细胞杀伤^[1]。

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▲ NK细胞杀伤肿瘤细胞机制图源：参考资料2

相较于CAR-T细胞疗法而言，NK细胞引发移植物抗宿主病（GvHD）和细胞因子释放综合征（CRS）的概率极低，具有更高的安全性，可以支持一次或多次给药，有望成为可及性更高、治疗肿瘤杀伤谱覆盖的恶性肿瘤的现货型（off-the-shelf）免疫细胞药物。

不过，目前的NK细胞疗法进展较慢，仍面临着众多挑战，其中生产质量均一和低成本是NK细胞疗法开发的难点之一。NK细胞占外周单核细胞的10%左右，在用于治疗时需要进行筛选和扩增，同时需要完全清除T细胞，以减少其带来的GvHD。目前，NK细胞产品的生产可来源于外周血NK、脐血NK、NK细胞系的体外扩增，或来源于造血祖细胞（HPC）、多能干细胞（ESC、iPSC）的体外分化和扩增。人外周单核细胞（PBMC）与脐带血（UCB）是最主要的NK细胞来源，但不同供体来源的NK细胞存在很大的质量异质性，且每个供体来源细胞能生产获得的NK细胞制剂数量非常有限，这些来源难以实现标准化生产。

依托稳定的起始细胞，建立起批间一致、质量稳定、且单批次生产量较大的工艺，是支持NK细胞成为现货型细胞药物的关键。iPSC具有在培养物中进行基因工程和无限扩增的能力，不同于成体来源的外周血NK、脐血NK产品，iPSC来源的NK细胞产品具有批次产量大、质量稳定、肿瘤杀伤性能优越、耐冻存复苏、便于多元件基因修饰等优势，可以使用iPSC这一稳定种子细胞来生产高度均一性、低成本、便捷性的NK细胞药物，满足不同肿瘤治疗的需求。

▲ 不同来源的NK细胞产品生产策略图源：参考资料3

目前，全球范围内已有多个实验室对iPSC分化NK细胞的工艺进行了开发，但仅有Fate Therapeutics、Century Therapeutics公司iPSC来源的NK细胞疗法成功进入了临床试验阶段，其余进展最快的管线仍处于拟递交IND的阶段。可以说，本次中盛溯源“NCR300注射液”获批临床意味着，我国iPSC衍生的NK细胞疗法已经推进到全球领先阶段。

起始于MDS，不止于MDS，

面向未来更大的肿瘤治疗星辰大海

■ MDS：亟待开发新型有效的治疗方法

MDS是起源于造血干细胞的一组高度异质性的髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞发育异常，具体表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（AML）转化^[4]。MDS全球发病率约为（2～12）/10万，中国MDS发病率为（0.23～1.51）/10万，其发病率随年龄增长而增加，80%患者的发病年龄大于60岁。

目前，MDS的治疗主要根据个体化差异和不同的风险等级来制定患者的治疗方案，包括随访观察、祛铁治疗、去甲基化治疗和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）等^[5]。allo-HSCT是目前唯一能根治MDS的方法，但需要对患者进行评估来考虑是否适合移植，仅适用于极少数患者。由于无合适供者、对放化疗不敏感或不耐受、以及高龄等原因，很多患者无法接受allo-HSCT治疗，因此临床上亟待开发针对MDS的新型有效治疗手段。

■ NK细胞产品：具有广阔治疗前景的现货型细胞药物

另外，NK细胞还可分泌多种细胞因子、趋化分子和生长因子来协同其他免疫细胞杀伤肿瘤细胞，包括分泌干扰素-γ（IFN-γ）促进1型辅助性T细胞（Th1）的极化；分泌趋化因子配体5（CCL5）等来吸引树突状细胞（DC）；分泌FMS样酪氨酸激酶3配体（FLT3L）来提高肿瘤微环境中的调节性树突状细胞（DCreg）；诱导抗原呈递细胞表达人类白细胞抗原II类（HLA-II）分子；激活巨噬细胞等^[3]。

NK细胞产品目前也正被探索用于抗感染治疗，NK细胞能产生快速、强大的抗病毒免疫反应，可以通过杀死受感染细胞、分泌大量抗病毒细胞因子和趋化因子、以及协同调节适应性免疫系统等机制实现抗感染治疗。具备质量均一、低成本和便捷属性的iNK细胞产品则有望更快进入临床，为多种难治性病毒感染提供了新型治疗手段。

NCR300注射液

“NCR300注射液”是中盛溯源通过优化生产工艺，在药品cGMP标准下工业化、大规模生产制备的iNK产品，可用于多种恶性肿瘤的临床治疗，提高细胞治疗的有效率和稳定性。基于成熟的CMC技术平台，中盛溯源将持续开发具有显著药效的基因修饰iNK产品管线，为肿瘤患者提供更多免疫细胞治疗选项。

此外，围绕iPSC核心技术，中盛溯源在抗炎修复、肿瘤免疫和再生医学这三个医学方向上持续推进多类细胞药物管线的研发，致力于提供稳定有效的现货型细胞治疗产品。其中，iPSC来源间充质样细胞治疗产品（iMSC）已于去年获得CDE的临床默示许可，是国内首款获批临床的iMSC细胞药物。“NCR300注射液”是中盛溯源第二款获批临床产品，随着平台CMC体系的成熟，面向帕金森病等重大疾病的细胞药物管线也将陆续进入注册临床试验阶段。

*参考资料：

1.Myers, J.A. and J.S. Miller, Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol, 2021. 18(2): p. 85-100.

2.Du, N.; Guo, F.;Wang, Y.;Cui, J. NK Cell Therapy: A Rising Star in Cancer Treatment. Cancers 2021, 13, 4129. https://doi.org/ 10.3390/cancers13164129.

3.Shimasaki, N., A. Jain, and D. Campana, NK cells for cancer immunotherapy. Nat Rev Drug Discov, 2020. 19(3): p. 200-218.

4.Chinese Society of Hematology, C.M.A., [Chinese guidelines for diagnosis and treatment of myelodysplastic syndromes (2019)]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi, 2019. 40(2): p. 89-97.

5.孟凡桥, et al., 骨髓增生异常综合征治疗进展. 2020. 29(7): p. 442-445.

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