TrioMabs双特异性抗体技术平台由德国Fresenius和Trion Pharma公司合作开发。TrioMabs保留Fc段结构,抗体两条Fab段分别靶向T细胞表面CD3和肿瘤细胞表面抗原,Fc段则募集表达Fc受体的效应细胞,包括自然杀伤细胞、巨噬细胞、树突状细胞等,形成功能复合体,刺激T细胞分泌细胞因子,并杀伤肿瘤细胞。由于TrioMabs同时具有靶向肿瘤细胞、靶向T细胞以及招募Fc受体表达的效应细胞3种功能,故又称为三功能抗体。
杵臼结构(Knobs-into-holes)双特异性抗体技术由Genentech公司研发,具体原理是将亲代两种抗体其中一个的重链CH3区366位体积较小的苏氨酸突变为体积较大的酪氨酸,形成杵(Knobs)结构,再将另一个抗体重链CH3区407位体积较大的酪氨酸突变为体积较小的苏氨酸,形成臼(Holes)结构,再利用杵臼结构的空间结构互补特性,实现两种亲代抗体的正确组装。突变后的抗体正确组装率由野生型的57%提高至92%,大大增加了正确组装的效率,满足了双特异性抗体规模化生产的要求。
DVD-Ig结构由AbbVie公司研发,在正常抗体的轻重链可变区N端分别再连接上另一个抗体的轻链可变区和重链可变区,形成具有双可变区抗原结合位点的抗体,实现双特异性的功能。这种结构的双特异性抗体与普通抗体有相同的Fc段,无需使用特殊方法生产,采用现有的通用抗体生产技术即可,大大降低了双特异性抗体的生产难度,提高了其应用价值。
双特异性T细胞衔接器(Bispecific T cell engaging,BiTE)是典型的,也是结构最简单的不含Fc片段的双特异性抗体,它将两个单链抗体(Single chain Fv,scFv)由短肽链连接,仅保留两个抗原结合位点以行使功能。虽然BiTE结构简单,但由于缺乏Fc片段,其血液半衰期较短,易于解离。
二价的抗体二聚体(Diabodies),由两个交叉的单链抗体scFv组成,由于连接用的短肽链将每个轻链重链的可变区分隔开,所以只能形成二聚体。研究表明,二聚体抗体相较于亲代抗体的亲和力提高近10倍。
双亲和重定向分子(Dual affinity re-targeting,DART)是一种典型的二价抗体结构,将一个抗体的重链可变区(Variable region of the heavy chain,VH)和轻链可变区(Variable region of the light chain,VL)序列与另一个抗体的VL和VH序列分别连接,这种结构的常见问题是VH-VL的亲和力不强,易于解离。已经报道的解决方法有在两条多肽链的C端引入半胱氨酸[30],以在VH-VL间形成二硫键,提高抗体分子稳定性。
2009年4月,Removab获EMA批准上市,适应症为恶性腹水,是全球首个商业化的双抗药物,由Trion Pharma研发,靶向CD3和EpCAM。CD3为T细胞招募靶点,EpCAM全称上皮细胞黏附分子,在肿瘤细胞增殖、分化、迁移以及免疫逃逸等多种生物学功能中发挥重要作用。由于商业化的不顺利,Removab于2017年宣告退市。目前,凌腾医药已重启了卡妥索单抗在国内的研发,在适应症的选择上,放弃了恶性腹水这一适应症,重点布局膀胱癌和胃癌,目前处于Ⅰ期临床。
2014年,blinatumomab(Blincyto;Amgen)成为第一个获得FDA批准的双抗,用于急性淋巴白血病的治疗,是由Amgen公司研发的一款靶向CD3和CD19的双抗药物。CD19是B细胞表面的跨膜蛋白,它与B细胞活化、信号传导及生长调节密切相关,并作为重要标记物被广泛应用于白血病、淋巴瘤及免疫系统疾病的诊断和预后判断。2020年12月,NMPA附条件批准了Blincyto用于治疗ALL的适应症。
2017年11月,Hemlibra首个适应症获FDA批准上市——治疗含Ⅷ因子抑制物的A型血友病的出血预防治疗。Hemlibra是Roche公司研发的一款双抗产品,通过桥接FIXa和FX,促进凝血酶生成,恢复A型血友病患者的凝血过程,使FⅧ功能障碍或完全缺乏FⅧ的A型血友病患者的出血部位达到止血。2018年4月,Hemlibra获批第二个适应症——不含Ⅷ因子抑制物的A型血友病预防治疗。这一适应症的获批标志着Hemlibra可用于治疗所有A型血友病,用药范围大幅提升。
2021年5月21日,FDA加速批准了强生公司EGFR/c-Met双抗Rybrevant(JNJ-372)上市,用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。Rybrevant是全球第四款获批上市的双抗药物,也是首款获批上市用于治疗EGFR外显子20插入突变NSCLC的双抗药物。
2022年1月 28日,罗氏旗下基因泰克宣布,FDA已批准双特异性抗体Vabysmo(faricimab-svoa),用于治疗湿性年龄相关黄斑变性(wAMD或nAMD)和糖尿病黄斑水肿(DME)。Vabysmo是第一个被批准用于眼部治疗的双特异性抗体,标志着nAMD和DME的重大进步,可根据患者需要提供灵活的给药方案。Vabysmo是第一种也是唯一一种旨在靶向驱动视网膜疾病的两个独特信号通路的药物,其活性药物成分faricimab是首个专门为眼睛设计的双特异性抗体。与目前抑制VEGF通路的DME和nAMD治疗方法不同,faricimab靶向两种不同的途径——通过血管生成素-2(Ang-2)和血管内皮生长因子A(VEGF-A),这两种途径可驱动多种视网膜疾病,包括nAMD和DME。Ang-2和VEGF-A通过破坏血管稳定性、导致新的渗漏血管形成、并增加炎症反应,从而导致视力下降。通过同时阻断这两条途径,faricimab旨在稳定血管,并比单独抑制任何一种途径更能减少炎症和渗漏。这可能比单用抗VEGF疗法更能改善视力,进而减少所需的眼部注射频率。
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