Cell Research | 徐华强课题组揭示抗偏头痛药物的选择性作用机制

偏头痛是一种影响极为广泛的神经系统疾病，在全球范围内波及超过10亿人，造成了巨大的社会经济负担。据统计，欧洲每年因偏头痛造成超过270亿欧元的经济损失，在中国约每11个成人中就有1人受到偏头痛的困扰。此外，偏头痛还会伴随包括抑郁症、焦虑症、癫痫、肥胖和其他慢性疼痛等一系列病症，给患者及其家庭带来沉重的负担。

5-羟色胺（5-HT）家族受体是偏头痛、抑郁症、精神分裂症等中枢神经疾病的重要靶点。其中，5-HT_1B、5-HT_1D和5-HT_1F三种亚型与偏头痛的治疗密切相关。多年以来，靶向5-HT_1B/1D的激动剂曲普坦类药物被广泛用于偏头痛的治疗。然而，该类药物的血管收缩活性为伴有冠心病、脑血管疾病或高血压病史的患者带来了巨大的治疗风险。2019年，美国FDA批准了一种高选择性靶向5-HT_1F的新型急性偏头痛治疗药物——拉米替坦（Lasmiditan）。拉米替坦能有效地避免曲普坦类药物在心血管方面的副作用，然而其选择性靶向5-HT_1F受体的机理尚不明确。5-HT_1F作为极具前景的抗偏头痛靶点，对其结构、功能以及选择性药物的作用机制的研究具有重要意义。

2021年7月8日，中国科学院上海药物研究所徐华强课题组在Cell Research上发表文章 Structural basis for recognition of anti-migraine drug lasmiditan by the serotonin receptor 5-HT_1F–G protein complex ，利用冷冻电镜技术首次解析了5-HT_1F受体结合G蛋白以及抗偏头痛药物拉米替坦的复合物结构，揭示了拉米替坦选择性结合5-HT_1F受体的结构基础。

徐华强课题组长期致力于在5-羟色胺家族受体的结构与功能研究，并取得了一系列系统性的重要成果。该研究团队于2013年在Science上发表首个5-HT_1B受体的晶体结构【1】；于2018年在Cell Discovery上发表了首个拮抗状态的5-HT_1B受体结构【2】；于2021年3月在Nature上发表3个不同亚型的5-HT受体与G蛋白复合物的冷冻电镜结构，并首次揭示了5-HT受体的脂质调控、组成型激活以及与抗精神分裂症、抗抑郁药物阿立哌唑的作用机制【3】。该团队在5-HT_1F受体和抗偏头痛药物的作用机制上取得的成果进一步实现了5-HT受体系统研究领域的重要突破。

5-HT_1F属于5-HT₁亚家族成员，但在同源性和配体激活效应上与该亚家族的其它亚型差别相对较大，这也使得5-HT_1F成为具有潜力的选择性抗偏头痛靶点。研究团队经过纯化、冷冻制样和数据处理等条件摸索，突破了5-HT_1F受体-G蛋白复合物表达量低、复合物组装不稳定的技术瓶颈，最终获得高质量的复合物结构。5-HT_1F受体的胞外区相对其他5-HT亚型受体具有显著的构象变化，这也是药物拉米替坦能够高选择性结合5-HT_1F受体的结构基础。

中科院上海药物研究所和上海科技大学联合培养博士生黄思婕，中科院上海药物研究所博士生徐沛雨和研究助理谭阳霞为文章的共同第一作者；中科院上海药物研究所蒋轶研究员和徐华强研究员为文章的共同通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-021-00527-4

1 Wang, C. et al. Structural Basis for Molecular Recognition at Serotonin Receptors. Science 340, 610-614, doi:10.1126/science.1232807 (2013).

2 Yin, W. et al. Crystal structure of the human 5-HT1B serotonin receptor bound to an inverse agonist. Cell Discov 4, 12, doi:10.1038/s41421-018-0009-2 (2018).

3 Xu, P. et al. Structural insights into the lipid and ligand regulation of serotonin receptors. Nature 592, 469-473, doi:10.1038/s41586-021-03376-8 (2021).