【后浪】宜明昂科田文志：沉下心，开发出如“货架产品”般的细胞疗法

基于“内卷”压力，国内很多大药企开始通过BD等方式来拓宽创新管线。这也给像 宜明昂科这样的创新型生物技术公司，提供了另一条生存和发展的道路。 

作为一名创业老兵，宜明昂科创始人、董事长兼总经理田文志正深刻感受着去年以来外部环境的变化给企业掌舵人带来的心理冲击。

2021 年7月2日 ，CDE发布《 以临床价值为导向的肿瘤药物临床研发指导原则》征求意见稿，引发了业界对医药行业源头创新的重新思考。业界普遍认为，创新药的研发要求将越来越高，Me-too和Me-better类药物研发的未来也会愈加艰难。

“2021年年末市场遇冷后，很多公司悄悄改变了策略。他们不再轻易跟风布局产品管线，而是真正沉下心来认真思考:自己到底要做什么、要怎么做才能在这个行业内有一席之地。” 田文志感慨道。

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“内卷”后的冷静

在CDE2021年11月发布的《中国新药注册临床试验现状年度报告(2020年)》中有这样一组数据:登记临床试验的药物品种的前10位靶点中排名第一的是PD-1，品种数量多达75项，临床试验数量最多的靶点也是PD-1，近100项。前10位靶点中，有9个靶点的药物适应证领域集中在同一 个 ，其中7个靶点的药物品种的适应证超过90%，集中在抗肿瘤领域。

临床研究靶点的同质化，带来的是上市的同类竞品越来越多。 2021年国内已有8款PD-1产品获批上市，预计2022年这一数字将达到10以上。2018年第一款在中国上市的PD-1纳武利尤单抗治疗费用近40万元/年，2022年首个国产PD-1特瑞普利单抗挂网价格医保报销前治疗费不足4万元/年用。这或许是国内创新药企刚入局时，所没有想到的。

田文志直言道 :“近5年来，中国创新药领域迎来蓬勃发展。但我个人认为在这个发展过程中是存在‘泡沫’的，原因可能与资本的推动和创新药企大量布局相似管线有关。”

“内卷”因多而起，“泡沫”终究会灭。行业的变化在资本市场上体现得尤为明显。根据Wind数据库的统计分 析 ，2021年制药公司 、生命科学公司在A股上市后的首月破发率为100%，全军覆没;选择在港股的医药公司则是在上市 5日内破发率就超过了85 % 。

而2019年和2020年这一数据还都维持在33.33%。

在业内看来， 新股破发的背后，是高水平重复创新产品的高溢价融资已经开始退潮，资本开始走向理性。

“创新药企跟风的后果是多款同类竞品上市，而国家集采会导致药价偏低，进一步压缩盈利空间。另一方面，由于产品管线雷同，可能导致这些公司在上市后都处于破发状态，这也给投资人带来了很大的‘心理阴影’。”田文志分析道。

同时，在田文志看来，基于“内卷”的压力，医药行业又出现了一种新现象:国内很多大药企开始通过BD、投资Biotech公司或者其他合作方式来拓宽创新管线，而不再是像以前那样全靠自主研发。“业内已经开始产生类似于国外创新环境的良好合作氛围了。随着这种案例越来越多，我相信会改变现有的创新药困境。”田文志说道。

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下一个“PD-1”

2021年的最后一天，宜明昂科宣布完成近1亿美元交叉轮融资，阳光保险、荣昌创投和礼来亚洲基金等新老投资机构纷纷抢投。

自2015年6月成立以来 ，宜明昂科 围绕着固有免疫和获得性免疫多个潜力靶点布局了一系列产品: 以CD47为靶点的多款单抗和双抗 ，以及CTLA-4 、CD70等少见的靶点在研药物。

目前，宜明昂科自研项目中，进展最快的是一款靶向CD47的肿瘤免疫治疗产品，研发代号IMM01。据田文志介绍，IMM01的主要作用机理是在阻断CD47靶点的同时，引发强效抗体依赖性细胞介导的吞噬作用，发挥肿瘤免疫治疗效应。这款产品的特色是完全不与人体红细胞结合，解决了CD47靶点药物研发中常出现的会破坏人体红细胞的问题。

此外，宜明昂科还围绕CD47靶点布局了一系列双抗药物。

IMM0306是一款靶向CD47和CD20的双抗，可同时作用于肿瘤疾病靶点和调节免疫系统。田文志自信这是一款具有First-in-class潜力的产品。

双抗是近年来创新药企重点布局的赛道之一，但如何将两个作用机理相 对明确的靶点抗体，结合在一起，产生“1+1>2”的效果，是目前双抗药物面临的普遍 技术挑战 。田文志表示 :“ 双抗的挑战不止在于技术平台，还包括两个靶点背后的科学逻辑以及靶点所对应的细胞问题，只有都充分考虑了之后，才可能在成药时有更多的机会实现药物的安全性和有效性”。

除了单抗和双抗管线外，宜明昂科还建立了靶向激活NK细胞疗法技术平台。

NK细胞是一种独特的淋巴细胞，也是机体的第一道防线，对机体不需要的细胞或者的病毒感染的细胞可以快速进行攻击，而且这些攻击不需要事先的识别，换句话说，NK细胞对机体异常细胞的攻击是不受限制的。

为了克服肿瘤细胞对NK细胞的耐受性，宜明昂科设计了一系列有针对性的靶向NK细胞。被改造后的NK细胞可以针对靶点特异性的肿瘤细胞进行攻击，并最终把肿瘤细胞消灭掉。

田文志表示，对比T细胞疗法，NK细胞疗法有着三大优势，但同样也面临着一大棘手难题。

第一大优势是NK细胞比T细胞更容易进入肿瘤微环境。 “CAR-T细胞疗法之所以对血液瘤的治疗很有效，是因为T细胞在血液循环中碰到一个肿瘤细胞就可以直接“消灭”掉。但实体瘤是一个包裹相对比较紧密的肿瘤组织，存在肿瘤微环境，T细胞很难进入其中，而NK细胞却可以。”

第二大优势是NK细胞无需任何靶向治疗激活，就可以攻击肿瘤细胞，但T细胞不行。 “基于NK细胞这一优势，再加载一个靶向‘弹头’，就可以最大程度去激活NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。”

第三大优势是NK细胞比T细胞产生的细胞因子风暴少。 “NK细胞很少分泌IL-6这种细胞因子，不会像T细胞那样会产生致命的细胞因子风暴，成药的安全性概率获得了提高。”

而NK细胞面临的棘手问题则是细胞来源。“T细胞来源于患者本身，可以快速扩增到治疗需要的数量。但NK细胞本身在人体的含量就很少，远远低于T细胞。”田文志解释道。

目前业内解决NK细胞来源的问题主要采用的是利用干细胞分化的方法。“在一定条件下，干细胞可以分化成多种功能细胞。通过干细胞的分化可以获得一定数量的NK细胞。”

据田文志介绍，宜明昂科所使用的NK细胞来源于被改造的特定细胞株。 “这种细胞株具有两个天然优势:在机理方面，分泌IL-6少又可表达粘附分子，能进入到实体瘤中;在培养方面，可以进行大规模体外培养，从现在的几升到未来的数百升。”

对于未来的期待，田文志希望在抗体方面开发出“下一个PD-1”一样的靶点和系列产品，在细胞疗法方面能开发出如同“货架产品”一般的产品，多个患者可以随时使用。