安进、复宏汉霖、君实生物、加科思等公司1类新药获批临床丨CDE周报

▎药明康德内容团队编辑

根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网数据，本周有多款1类新药临床试验申请通过“默示许可”。经过梳理，这些产品包括了抗OX40单抗、抗CGRP单抗、GUE抑制剂、PDE4变构调节剂、抗C5a单抗、靶向B7-H3和CD3双抗、靶向NKG2DL的CAR-T疗法、肿瘤疫苗等等。本文将挑选其中部分1类新药作介绍，供读者参阅（排名不分先后）。

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复宏汉霖：HLX51

作用机制：抗OX40四价激动型单抗

适应症：实体瘤及淋巴瘤

根据复宏汉霖新闻稿，HLX51是该公司自主开发的创新型抗肿瘤坏死因子受体超家族成员4（OX40）四价激动型人源化单克隆抗体。OX40又称CD134、TNFRSF4，是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员，也是一种免疫激动型检查点。如果将免疫检查点抑制剂如抗PD-1抗体比喻为“去掉抑制免疫系统的刹车”，那么刺激免疫反应的OX40激动剂就像是“踩下油门”，其设计目的就是提高T细胞效应，增强免疫应答。

据悉，HLX51通过与OX40L竞争性结合OX40，可代替OX40L刺激OX40，而不会降低OX40刺激信号，从而刺激T细胞增殖/活化，进而诱导或增强T细胞的杀伤能力；此外，该药还可以抑制调节性T细胞（Treg）细胞增殖及激活，解除Treg细胞介导的免疫抑制功能，改善肿瘤微环境中的免疫抑制作用，进一步促进细胞释放细胞因子，从而发挥更强的抗肿瘤作用。该药本次获批在中国开展1期临床研究，拟用于晚期/转移性实体瘤和淋巴瘤的治疗。

安进（Amgen）：AMG 451

作用机制：抗OX40单抗

适应症：特应性皮炎

安进申报的AMG 451获得三项临床试验默示许可，拟单药用于治疗成人中度至重度特应性皮炎、联合局部皮质类固醇和/或局部钙调神经磷酸酶抑制剂用于治疗成人中度至重度特应性皮炎、单药或联合局部皮质类固醇和/或局部钙调神经磷酸酶抑制剂用于治疗青少年中度至重度特应性皮炎。

公开资料显示，AMG 451是协和麒麟（Kyowa Kirin）开发的一种潜在“first-in-class”全人源化抗OX40单克隆抗体。2021年6月，安进与协和麒麟宣布达成一项可能高达12.5亿美元的合作，共同推动这一创新疗法在特应性皮炎等多个炎症疾病领域的开发。该产品采用专有技术增强了其抗体依赖性细胞主导的细胞毒性（ADCC），已被证明可以选择性地消灭对特应性皮炎疾病发展至关重要的活化T细胞。该药治疗特应性皮炎的2b期临床研究结果已发布于《柳叶刀》杂志，安进正在海外开展该药治疗特应性皮炎的3期临床研究。

君实生物：JS010注射液

作用机制：抗CGRP单抗

适应症：偏头痛的预防性治疗

根据君实生物公告介绍，JS010为其自主研发的重组人源化抗CGRP单克隆抗体注射液，本次获批临床，拟开发用于偏头痛的预防性治疗。CGRP是由37个氨基酸组成的神经肽，在哺乳动物的中枢和外周神经系统中表达，其通常分为两个亚型：α-CGRP和β-CGRP。CGRP多肽水平在偏头痛发作期间内增加，可以通过CGRP拮抗剂治疗加以改善偏头痛症状。

临床前研究结果表明，JS010能以高亲和力结合人α-CGRP和β-CGRP蛋白，且基于报告基因系统的细胞生物学活性研究表明，JS010能够有效结合αCGRP或β-CGRP多肽，阻断其与受体结合，从而抑制细胞内cAMP信号通路，进而发挥预防偏头痛的作用。临床前体内药效数据显示，JS010具有较好的的抑制血管扩张效果。

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加科思：注射用JAB-24114

作用机制：GUE抑制剂

适应症：晚期实体瘤

根据加科思新闻稿，JAB-24114是该公司自主研发的谷氨酰胺底物相关代谢酶（GUE）抑制剂，本次获批临床后，将在中国开展针对晚期实体瘤的1/2a期临床试验。肿瘤生长高度依赖谷氨酰胺，谷氨酰胺可被多种代谢酶（即GUE）转化为不同代谢物，参与肿瘤的能量代谢、核苷酸合成、嘌呤合成、氨基酸合成等多种途径，满足肿瘤生长需求。

据悉，JAB-24114可广泛抑制GUE，同时阻断多条谷氨酰胺代谢途径，具有较大的治疗潜力，同时有更宽的治疗窗口。临床前体内研究表明，JAB-24114 在多种动物模型中可有效抑制肿瘤生长。此外，相关研究表明，JAB-24114在阻断肿瘤对谷氨酰胺利用的同时可增强T细胞功能，因此有潜力与抗PD-(L)1单抗联合用药，从而协同杀伤肿瘤。JAB-24114也有望与SHP2抑制剂或KRAS抑制剂联合使用。

兰晟医药：LS21031胶囊

作用机制：PDE4变构调节剂

适应症：抑郁症

根据兰晟医药新闻稿介绍，LS21031是该公司自主研发的一款PDE4变构调节剂，本次获批临床，拟开发治疗抑郁症。PDE4是一种细胞内蛋白酶，可增加促炎介质的生成并减少抗炎介质的生成，与广泛的炎症性疾病有关。兰晟医药新闻稿表示，该公司通过新靶点新作用机制，开发该靶点新药用于治疗抑郁症以及认知相关疾病。

历经近十年的研究论证表明，LS21031可高效透过血脑屏障，变构调节抑制靶标PDE4酶的活性，实现抑郁症状和认识的改善。相较于传统的抑制剂，高选择性变构调节剂对靶标的选择性更高，作用效率大幅度提升，脱靶风险更低，造成的不良反应更少，适合病患长期用药。此外，LS21031还以快速起效的优势，有望突破临床中现有抗抑郁药物起效延迟、药物抵抗的困境。

立康生命：LK101注射液

作用机制：个性化肿瘤新生抗原疫苗

适应症：晚期实体瘤

根据立康生命科技新闻稿，LK101是该公司自主研发的首条核心管线，是一款个性化肿瘤新生抗原疫苗，本次获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。该产品采用mRNA-DC疫苗形式，通过将编码数十个基于患者自体肿瘤突变信息设计的个性化肿瘤抗原靶点的mRNA转导入树突状细胞（DC），从而兼具mRNA疫苗和DC疫苗的优势。

公开资料显示，mRNA技术编辑方式便捷，可一次性编码多种抗原，表达快速高效，适合个性化肿瘤治疗产品的开发。而DC细胞是人类免疫系统中高度专职化、功能较强的抗原提呈细胞。基于DC细胞的肿瘤疫苗安全性高、耐受性好，能够在患者体内有效活化肿瘤特异性T细胞并建立免疫记忆，使患者获得长期的抗癌效应。将两者结合以后，可以有效发挥mRNA疫苗和DC疫苗的优势，且无需体内注射免疫佐剂和mRNA包裹材料，在发挥高效、高特异性抗肿瘤免疫活性的同时，提高了药物的安全性和耐受性。

舒泰神：STSA-1002注射液

作用机制：抗C5a单抗

适应症：急性呼吸窘迫综合征

据舒泰神公告，STSA-1002是一种重组抗人补体蛋白C5a（hC5a）的全人源IgG1单克隆抗体，本次获批临床，拟开发治疗急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。ARDS发生的实质是肺泡上皮受损引起的肺上皮屏障遭破坏，以及肺泡毛细血管通透性增高。STSA-1002的靶点C5a是一个多效因子，抑制C5a可有效阻断其对中性粒细胞的趋化、NETs形成、纤维蛋白生成；阻断中性粒细胞介导的免疫激活、对血管内皮和上皮细胞的破坏、血管通透性增加和凝血过程，从而阻断ARDS发生的上游机制，减轻ARDS的炎症反应。

除了ARDS适应症，STSA-1002已经在中美获批开展治疗重型COVID-19的临床试验。此外，舒泰神递交的STSA-1002皮下注射液治疗抗中性粒细胞胞浆自身抗体（ANCA）相关性血管炎适应症的临床试验申请，也已经于2022年11月获得FDA批准。

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爱思迈生物：注射用EX105

作用机制：靶向B7-H3和CD3双抗

适应症：晚期恶性实体瘤

根据爱思迈生物新闻稿，EX105是该公司自主开发的一款靶向B7-H3和CD3的全人源双特异性抗体药物。其中，B7-H3是肿瘤免疫治疗领域的新兴热门靶点，与多种癌症的不良预后相关。EX105采用了共同轻链技术，避免了重轻链错配问题，具有产量高、稳定性好、易纯化等特点。临床前数据显示，EX105在多种肿瘤模型中展现出较好的抗肿瘤活性，同时在毒理研究中展现出良好的安全性，且无肝脏毒性。该药获批临床，拟开发治疗晚期恶性实体瘤。

凯地医疗：KD-025细胞注射液

作用机制：靶向NKG2DL的CAR-T疗法

适应症：NKG2DL阳性晚期实体瘤

根据凯地医疗新闻稿，KD-025为一款靶向NKG2DL的自体CAR-T细胞治疗产品，拟开发适应症为NKG2DL阳性实体瘤，包括结直肠癌、肝癌、胶质瘤等。NKG2D配体在正常细胞中基本不表达，在不同来源的各种肿瘤细胞表面具有高水平的表达。KD-025 CAR-T细胞与肿瘤细胞表面NKG2DLs结合后，可引起CAR-T细胞内信号通路的活化，从而发挥杀伤肿瘤细胞的作用。此外，研究表明KD-025还具备除直接杀灭肿瘤之外的其他功能，如抗血管生成作用；降低肿瘤微环境对KD-025 CAR-T免疫抑制；诱导长期抗肿瘤免疫记忆CD8细胞增殖，降低疾病复发，以及特异性、高效杀灭肿瘤干细胞。

和其瑞医药：HMI-115

作用机制：靶向催乳素受体（PRLR）单抗

适应症：雄激素性秃发

公开资料显示，HMI-115是一款靶向催乳素受体（PRLR）的潜在“first-in-class”单克隆抗体。和其瑞医药于2019年与拜耳（Bayer）签署全球独家许可协议，在全球开展HMI-115多个适应症的开发和产业化。该药此前已经在中美获批开展针对子宫内膜异位症的临床研究，本次获批临床的适应症为雄激素性秃发。

据和其瑞医药新闻稿介绍，拜耳科学家团队已经发表的数据以及尚未发表的来自合作研究的数据，都将雄激素性秃发这一疾病的发病机理指向一种尚未被广泛认可的泌乳素/泌乳素受体（PRL-PRLR）信号通路。HMI-115能够以非竞争性抑制的方式阻断催乳素下游的信号通路，给药方式为皮下注射。

礼邦医药：AP301胶囊

作用机制：含铁磷酸盐结合剂

适应症：慢性肾脏病患者的高磷血症

根据礼邦医药新闻稿介绍，AP301是该公司自主研发的一款新型含铁磷酸盐结合剂，拟用于治疗慢性肾功能衰竭患者的高磷血症。AP301在肠道内高效结合食物中摄入的磷酸盐，促进磷从肠道排出而减少磷的吸收，从而降低患者血磷，改善慢性肾功能衰竭患者的长期临床结局。AP301本次获准开展的临床试验为一项随机、开放、多中心3期研究，在慢性肾脏病接受维持性透析的高磷血症患者中评价该药控制血清磷的有效性和安全性。

除了上述产品，还有其他1类新药获批临床试验，如海思科口服EGFR-蛋白降解靶向嵌合体小分子抗肿瘤药物 HSK40118片 、麦科奥特靶向PTHrP/OGP创新性双功能肽注射用 MT1009 等。此外还有一些新药获批针对联合疗法或新适应症开展临床研究。限于篇幅，本文不再一一介绍。希望这些在研疗法后续进展顺利，早日惠及患者。

参考资料：

[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Mar 17，2023, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c

[2]各公司官网及公开资料

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