又一RIPK1抑制剂获批临床，赛诺菲、礼来、劲方药业等均有布局

关键词：SIR1-365；RIPK1；维泰瑞隆

近日，维泰瑞隆（北京）生物科技有限公司1类新药「SIR1-365片」首次在国内获批临床，适应症为：与全身性炎症反应综合征（SIRS）相关的感染性疾病。

SIR1-365是一款受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）抑制剂，被开发用于治疗退行性疾病和炎症性疾病。目前，该药已在美国启动针对重症新冠肺炎患者的临床试验，在澳洲启动针对慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征 (CP/CPPS)患者的临床试验。

RIPK1是一种76kDa的蛋白，具有一个N末端激酶结构域、一个C末端死亡结构域和一个具有RHIM（受体相互作用蛋白同型相互作用基序）的中间结构域。其中C端死亡结构域介导与其他含死亡结构域的蛋白质的同二聚和异二聚，N端激酶结构域介导反式自身磷酸化以促进自身激活。RIPK1广泛表达于各种细胞类型，在脂肪、内皮、血管周围细胞簇中表达最为丰富，在免疫细胞簇（树突细胞、巨噬细胞和T细胞）也有所表达。

RIPK1是 NF-κB 信号转导与死亡反应的细胞决定因素的主要调节剂，NF-κB 信号传导响应人类疾病中广泛的炎性和促死性刺激。研究发现，自身免疫疾病以及AL和SAD等神经退行性疾病的病理样本中均存在RIPK1激酶的激活。目前，RIPK1已成为治疗人类神经退行性疾病、自身免疫疾病和炎性疾病的治疗靶标。

说起RIPK1，就不得不提袁钧瑛教授。她是RIPK1激酶领域的开拓者，2005年其发现一种小分子物质Nec-1可以特异性地抑制TNFα诱导的细胞坏死。2008年，袁钧瑛团队鉴定出Nec-1的作用底物为RIPK1。2015年，袁钧瑛与Denali公司合作，开发靶向RIPK1的小分子药物。

目前，全球已有多款在研RIPK1抑制剂，详见下表。其中劲方医药自主研发的GFH 312是国内首个获准进入临床试验的RIPK1抑制剂，今年4月启动全球临床试验。临床前实验数据显示：GFH 312在低剂量下可完全改善急性系统性炎症动物模型的死亡风险，并显著抑制神经系统炎症反应，使实验动物显著改善行动能力。

此外，近年围绕RIPK1抑制剂药物，企业间也达成了两项合作。