瑕不掩瑜，Lecanemab获FDA批准上市！人类发起了对抗阿尔茨海默病的「诺曼底登陆」

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关键词： FDA阿尔茨海默上市批准上市FDA批准

资讯来源：药时代

发布时间： 2023-01-07

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尽管已经拥有十余款上市药物、数十款在研产品，适应症涵盖了中枢神经系统疾病、血液瘤、罕见病和自身免疫性疾病等诸多疾病，但Biogen公司的官网主页还是将阿尔茨海默病放在了封面，在经历了近两年的动荡后，Biogen依然选择把未来压在这个药物研发史上最大的“黑洞”领域之一上。

2021年6月7日，由Biogen/卫材联合开发的抗阿尔茨海默病药物Aduhelm获FDA批准上市，作为首个可能改变阿尔茨海默病进程的药物，本以为Aduhelm能向着千亿美元市场大踏步挺近，没想到却引发了几乎可以称得上制药史上最大的争论。

纵然FDA有千般理由也难抵FDA专家咨询委员会专家接连辞职抗议，随后医生拒绝处方、医保拒绝支付、销售额大幅低于预期、美国国会介入调查、合作伙伴离场、CEO换人……除了药品撤市，能想到的负面消息几乎都发生在了Biogen身上。

来源：Biogen官网

但这些并没有将Biogen击倒，而是将希望放在了与Aduhelm同机制的升级版产品——Lecanemab上，这款产品同样是由Biogen与卫材合作开发。尽管近期接连出现三名患者疑似因接受Lecanemab治疗后导致死亡，但FDA还是在2023年1月6日加速批准了Lecanemab的上市申请。

经历了578天的坚守后，Biogen/卫材再度给阿尔茨海默病领域带来了一款药物，如果抛开饱受争议的Aduhelm不谈，这应该是近二十多年来该领域最大的突破。

及时雨

Lecanemab的获批，除了对关注阿尔茨海默病新药进展的人有重要意义，还在于它关键数据出炉的时刻，正值“Aβ假说”遭遇重大危机的时候。

2022年7月22日，Science发布重磅调查报告，指出一篇发表在Nature上的“Aβ假说”领域的重要开创性论文存在学术造假，引发全网的激烈讨论。尽管文章涉及的Aβ*56只是众多Aβ寡聚体形态中的一种，而且基于该论文的实验结果未展开大规模研究，所谓“奠基性研究”、“误导了16年来阿尔茨海默病研究”的说法过于危言耸听。

但这却反应了学界的一个有较多受众的观点，即“Aβ假说”并非阿尔茨海默病的真正病因。

多年以来，由于一直未能明确阿尔茨海默病的发病机制，药企只能基于“假说”研发药物，而“Aβ假说”正是其中影响最大的一个，辉瑞、罗氏、礼来、强生、默沙东等制巨头都曾花费大精力开发相关药物，但又都纷纷折戟。

除了药企，美国国立卫生研究院（NIH）每年也将相当大的一部分阿尔茨海默病资金投在Aβ假说上，某种程度上影响了其他假说的研发进展。

一直做不出药才是“Aβ假说”真正的危机，论文造假事件，从学术上来讲影响有限，但从临床研发的角度来讲却有可能引发多米诺骨牌效应，成为引爆舆论的导火索，干扰主流研发方向。

然而仅仅两个月后，2022年9月28日，卫材和Biogen就联宣布，Lecanemab治疗阿尔茨海默症的三期临床研究Clarity AD达到了主要终点和所有次要终点，并在两个月后披露了全部数据，这则利好消息的传来可谓及时雨。

更重要的是，Lecanemab的临床试验在主要终点的选择上并非使用了“淀粉样蛋白清除率”这样的生物标志物替代终点，而是症状改善这样的硬终点。此前Aduhelm获批引发巨大争议的原因之一，就是FDA引用了Aduhelm减少大脑中β淀粉样蛋白斑块的证据以证明此举的合理性。

Clarity AD研究使用了CDR-SB评分（总分0-18分，分数越高代表患者认知功能和日常生活能力越差），1795名早期AD患者按1：1的比例随机接受安慰剂或Lecanemab治疗。

结果显示，在治疗6个月时，相较于安慰剂组，Lecanemab治疗组的CDR-SB就表现出具有高度统计学意义的变化（p<0.01）；在接受治疗18个月后，lecanemab组的CDR-SB评分的增加了1.21分，而安慰剂组评分增加了1.66分，两组之间的差异为0.45分，具有统计学意义。

来源：卫材官网

尽管该药的获批并非基于Clarity AD研究，而是基于一项证实了Lecanemab有卓越淀粉样蛋白清除效率的2b期临床研究。

但Clarity AD研究结果一出，与Aduhelm换来的一片质疑相比，学界几乎没有人认为对Lecanemab的有效性提出疑问，只是会有些许顾虑，0.45分的CDR-SB评分获益对很对阿尔艾海默病患者来说还是有些杯水车薪，安全性问题也需要更长期的观察。

不过RBC的分析师团队给了该药超过90亿美元的年销售额峰值的预估。

“Aβ假说”在Lecanemab 的帮助下“起死回生”，同时，也在渐渐走向终点。

Aβ假说走向终点，战斗却才刚刚开始

1944年6月6日早上6点30分，一项代号为“霸王行动”的军事行动在前后计划了两年多后终于启动，17.6万名来自英、法、美的盟军先头部队从英国横渡英吉利海峡奔向欧洲大陆，希望在欧洲大陆的西海岸展开攻势，抢滩登陆。

这场战役大获成功，共计288万名盟军士兵从5个海滩登陆，如潮水般涌入法国，使第二次世界大战的战略态势发生了根本性的变化。这场登陆战过于经典，被后世称作“人类史上最大的两栖登陆战”，也就是大名鼎鼎的诺曼底登陆。

Lecanemab的获批，就如同人类反攻阿尔茨海默病的诺曼底登陆，形势发生转变，尽管刚刚开始，却意义重大。

除了Lecanemab外，礼来的Donanemab也将在2月份迎来自己的PDUFA date。

礼来是对Aduhelm获批反应最激烈的药企之一，因为自己的另一款阿尔茨海默病产品solanezumab 试验结果与Aduhelm类似却并未获批，本来已经兴致阑珊的礼来被Aduhelm的获批激起了斗志，将Donanemab的三期临床试验设计成了与Aduhelm的头对头比较。

在卫材/Biogen公布Lecanemab的完整试验结果后的第三天，礼来也公布了Donanemab与Aduhelm的头对头试验结果——完胜Aduhelm。

只不过在终点设定上，礼来选择了大脑中淀粉样蛋白的清除率作为疗效替代终点。在经过6个月的治疗后Donanemab和Aduhelm组患者达到淀粉样蛋白斑块完全清除的比例分别为37.9%和1.6%，淀粉样蛋白斑块水平分别比基线水平降低了65.2%和17%。

单从蛋白清除效率上来讲，Donanemab可以说是目前最强药物。有Aduhelm获批在前，FDA似乎没有不批Donanemab的理由。

Aduhelm、Lecanemab、Donanemab这“Aβ三巨头”是在这条路上走的最远的药物，而且已经快走到头了，如果能在长期研究中持续展现出优秀的治疗效果，那么还可以继续在蛋白清除效率、安全性等方面优化，如果发现了治疗瓶颈，那阿尔茨海默病的未来还是要落到其他机制的药物上。

从这个角度上来看，无论是否认可“Aβ假说”，我们都应该乐于接受“Aβ假说三巨头”的取得的成果。

结语

美东时间2022年12月29日下午3点，美国两个主要的国会委员会发布了针对Aduhelm获批经过的调查报告，报告称在审批阶段Biogen与FDA展开了“非典型”的互动，FDA神经科学部门负责人BillyDunn与Biogen高管人员存在异常密切的关系，但从未被记录在案。

这份报告的出炉对FDA和Biogen非常不利，或许FDA确实受到了“科学以外的影响”，但从结果上来看，Biogen/卫材、礼来以及其他在2022年公布阿尔茨海默病药物积极进展的公司，之所以能保持如此高涨的研发热情，与FDA如此“明目张胆”地鼓励阿尔茨海默病药物研发不无关系。

FDA虽然可能会因此成为“一时之罪人”，但从更长的历史视角来看，这也未必不能被称为一件“功绩”。

1960年，FDA因严格遵守“科学之严谨”而拒绝“反应停”的上市，一战成名；2021年，FDA又因打破了“科学之严谨”批准Aduhelm上市，刺激赛道招来非议。

监管机构的职能边界在哪里？FDA在阿尔茨海默病领域的动作是否为一种试探？这需要由时间来评判。

但至少现在，很多饱受阿尔茨海默病困扰的患者及他们的家人，多了一种新的选择、新的机会。

参考资料：

1、FDA官网

2、Biogen官网

3、卫材官网

4、FDA千金买马骨，阿尔茨海默症药物的胜利十一月

5、阿尔茨海默病新药Aduhelm回顾与展望

6、继卫材之后，礼来也看到了阿尔茨海默病曙光

7、Biogen/卫材阿尔兹海病症药物Lecanemab完整III期数据公布

8、里程碑！渤健/卫材阿尔兹海默症新药Aducanumab获FDA批准上市，十年磨一剑！

9、其他公开资料

封面图/摘要图来源：网络

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