双通路靶点CDK7，研发赛道值得跟进！

国内对于CDK7的研究，尤其是抑制剂的开发，尚处于早期阶段，值得跟进。

文丨药疯

  排版丨慢慢

5年的时间，首个上市的CDK4/6抑制剂Ibrance，已取得全球销售额50亿美元的成绩，随之而来的除了同类药物的跟进，还有其周边靶点的研发崛起，CDK7就是其中之一。凭借其在细胞周期和转录两方面的作用，以及部分肿瘤细胞中的高表达，现已成为癌症潜在热门靶点之一。且当前国内的研发热情处于刚刚起步阶段，赛道尚未拥挤，值得立项跟进。

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细胞周期/转录&CDK7的作用

CDK7是CDK家族的成员之一，该靶点既可以激活其他的CDKs参与调控细胞周期，同时又可以参与转录，使得CDK7与其他CDKs相比更为特殊。

细胞周期过程中，CDK7可关联激活包括CDK1，CDK2，CDK4和CDK6在内的多个周期蛋白相关激酶。

转录过程中，CDK7与其他转录因子结合可以磷酸化RNA聚合酶II（RNP2）的S5和S7位点，同时还可以磷酸化并激活CDK9，而CDK9具有促进CTD的S2磷酸化的活性。故，CDK7直接或间接参与调控细胞内转录起始及延伸过程，抑制CDK7会抑制CTD的磷酸化从而对转录进程产生极大的干扰。

再者，CDK7在多种肿瘤中过表达，如口腔鳞状细胞癌和三阴性乳腺癌；因此，CDK7被认为是抗肿瘤治疗的潜在靶点。

图1.1  CDK7于细胞周期中的位置（图片见参考文献）

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CDK7结构特点及作用机制

结构上，CDK7-ATP配合物的晶体结构己被确定，与CDK2-ATP复合物结构类似，结构如下图所示。

 图2.1  CDK7蛋白结构（PDB数据库）

功能上，CDK7需要活跃的Cyclin H，同时还需要另一种蛋白质(MAT1)形成三元络合物，进而发挥生理功能。另CDK1和CDK2也被认为是CDK7磷酸化活化的重要因素。

 图2.2  CDK7更具体现生理功能的机制步骤（图片见参考文献）

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全球进入临床阶段的品种

据报道，THZ1是2014年首次报道合成的CDK7特异性的共价小分子抑制剂，同时还是CDK12/13抑制剂； 在体内外对不同基因型和表型的肿瘤细胞均具有抑制增殖作用，已被证实在宫颈癌、卵巢癌、胶质瘤等多种癌症中具有抗肿瘤作用。 且，另有研究表明THZI可以通过血脑屏障，这使得THZ1可以作为胶质瘤治疗的潜在药物，还可以改变细胞周期分布，使癌症细胞停滞于G2/M期。 基于潜在耐药性的问题，研究者对其结构进行了大量的优化工作。

现下，进入临床阶段的CDK7抑制剂主要有4个品种，分别为CT7001、SY-5609、SY-1365、BTX-A51。CT-7001，开发公司为Imperial College Of Science，是一种小分子药物，目前该药物最高研发阶段为临床II期，用于治疗实体瘤。SY-5609，开发公司为Syros Pharmaceuticals，是一种小分子药物，目前该药物最高研发阶段为临床I期，用于治疗乳腺癌、实体瘤和小细胞肺癌；另一个品种SY-1365，同为Syros Pharmaceuticals公司开发，最高研发阶段为临床I期，用于治疗卵巢癌、乳腺癌等实体瘤。BTX-A51，开发公司为Biotheryx Inc，为CDK7/CSNK1A1/CDK9抑制剂，最高研发阶段为临床I期，用于治疗非霍奇金淋巴瘤和实体瘤。

   

 图3.1  THZ1 & CT7001化学结构

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国内CDK7相关专利申请情况

通过对CDK7相关专利进行简单的搜索，于我国进行专利申请相关的国外申请人主要有西克拉塞尔有限公司、希洛斯医药品股份有限公司、阿根尼克斯股份公司、达纳-法伯癌症研究所股份有限公司等。

国内申请人主要有暨南大学、复旦大学附属肿瘤医院、中国医科大学、浙江同源康医药股份有限公司、恩瑞生物医药科技（上海）有限公司等。

由此不难看出，国内对于CDK7的研究，尤其是抑制剂的开发，尚处于早期阶段，非常值得跟进！

参考文献：

1.Cyclin dependent kinase (CDK) inhibitors as anticancer drugs: Recent advances (2015–2019). Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 29 (2019). doi.org/10.1016/j.bmcl.2019.126637
2.Recent development of CDK inhibitors: An overview of CDK/inhibitor co-crystal structures. European Journal of Medicinal Chemistry 2019. doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.01.003
3.Targeting cell-cycle machinery in cancer. Cancer Cell 2021. doi.org/10.1016/j.ccell.2021.03.010
4.Recent advances in the development of cyclin-dependent kinase 7 inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry (2019). doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111641
5.http://www.sipop.cn/
6.CNKI部分信息

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