今晚有约|关于完整性检测你不容错过的那些知识

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资讯来源：生物制品圈

发布时间： 2022-01-05

众所周知，过滤器完整性是无菌药品生产确认和放行的关键控制点之一。无论是化药，还是生物药，过滤器完整性测试可显著降低风险、防止产品损失，更重要的是，使用后过滤器完整性测试可确认无菌过滤器生产无菌最终药品的性能，从而确保患者安全。GMP和各国监管机构对完整性测试也都有相应的要求，且随着行业不断进步也在不断更新，本文导读：

1.过滤器完整性测试的方法

2.何时需要考虑过滤器完整性测试

3.数据完整性的重要性和ALCOA+原则

4.过滤器完整性检测仪所需的记录

过滤器完整性测试如何实现？

微生物拦截测试是敏感且直接的确认过滤除菌能力的完整性检测方法，非破坏性完整性检测是对微生物拦截能力的间接反映。过滤器完整性检测的非破坏性检测方法一般有四种，对于亲水性膜材过滤器，常用泡点法 (BP) 和前进流法 (FF)（也称扩散流），而当需要根据压力变化进行间接测量气流时，可用压力保持法或压力衰减法测试。过滤器完整性测试的基本条件是使用润湿溶液（例如水、缓冲液或过滤料液）完全润湿滤膜孔。对于不能被水润湿的疏水性膜材，需要使用表面张力较低的液体，例如酒精和水的混合溶液。还有一种完整性测试方法是水侵入法 (WIT)，也称为水流测试，它可以用于疏水性膜材过滤器，可避免在测试过程中使用有机溶剂。

1. 前进流完整性测试

前进流完整性测试可在恒定空气或氮气压力下测量穿过润湿过滤器滤膜的扩散气流。由于膜两侧存在压力差，气体可通过扩散流过完全湿润的过滤器滤膜。通过自动化测试设备轻松判别是否通过完整性测试，当流量值增加超过已验证的最大值时，完整性测试即不通过。

2. 泡点法完整性测试

泡点法完整性检测往往用于测试小型过滤器，包括安装在膜片夹具中的滤膜膜片、滤壳中的滤芯或囊式过滤器。当空气或氮气压力逐渐施加到完全润湿的膜上时，测量在每个压力阶段穿过膜的气流量。随着压力增加至超过滤膜中最大孔的毛细管力，自动测试设备会在润湿液体排出和产生大量气体流动时，测量增加的空气流量，该值即为泡点值，可将其与过滤器/滤膜的完整性验证值进行比较，从而确定是否通过测试。泡点测试的优势在于，它能够识别与滤膜（表面积较小）孔径相关的缺陷。

3. 水侵入完整性测试

水侵入完整性测试用于具有疏水性膜的过滤器，这些过滤器无法被水润湿，只能被水完全覆盖。在空气或氮气压力下，滤膜会排斥水的渗透和通过，然而，有非常少量的水会蒸发并以水蒸气的形式穿过膜孔。可通过自动测试设备测量这种较低的流量，若增加的水流量超过了已验证的最大值，即表明该过滤器不通过完整性检测。

这三种简单的非破坏性完整性测试可用相同的自动化测试设备进行有效测定，因此可针对广泛的应用确定过滤器的完整性，不仅适用于特定的生产工艺，还可为整个制造工厂提供价值。

何时需要考虑过滤器完整性测试?

随着药品商业化进程的推进，根据良好生产规范（GMP）进行过滤器完整性测试的需求不容忽视。在生产高价值生物药时，过滤器完整性测试可显著降低风险、防止产品损失，更重要的是，使用后过滤器完整性测试可确认无菌过滤器生产无菌最终药品的性能，从而确保患者安全。

生物工艺在新药品推出中占据着越来越高的比例。尽管在最终容器内对注射用药品和其他无菌药品进行终端热灭菌是首选，但在大多数情况下，由于生物制品具有热敏性，热灭菌并不可行。鉴于此，对于许多生物制药，监管部门认可将冷灭菌作为一种可选方法，而确认过滤器完整性正是其批次放行的关键点。对生物制药过程中所使用的除菌级过滤器进行完整性测试，本质上就是为了确保过滤器能够完成其除菌任务或确认其已完成除菌任务。由于药典无菌测试具有已知的灵敏度限制，因此过滤器完整性成为了关键控制点，有助于确认和放行无菌药品。同样的，在生成和维护相关测试记录时确保数据的完整性，对于该过程也至关重要。

数据完整性的重要性

随着数字技术的进步，有关数据完整性的监管要求也在不断提升。美国食品和药品管理局(FDA) 和英国药品和保健品管理局 (MHRA) 于 2018 年发布了有关电子记录数据完整性的最新指导文件。欧洲医药管理局 (EMA) 等其他机构也发布了类似的指南。与此同时，美国国家标准与技术研究院于 2017 年发布了更新的数字识别指南。

根据 21 CFR 第 210、211 和 212 部分的要求，FDA 关于“数据完整性和药品 CGMP 合规性”的文件采用问答形式，阐明了数据完整性在现行良好生产规范 (cGMP) 中的作用。发布此文件是因为该机构发现许多制药公司（包括大型知名公司）存在违规行为。尽管有此指南，但从过去两年发出的警告信函数量上来看，FDA 仍发现了许多数据完整性方面的法规性问题。显然，许多药品制造商以及潜在的设备供应商仍未完全了解与电子记录和电子签名相关的监管要求。

ALCOA+原则

由于cGMP在确保药品安全性方面的关键作用，监管机构希望所有与产品安全和质量相关的记录均准确可靠，cGMP指南尤其要求根据风险采取相关策略，以便检测和预防数据完整性问题。这些数据处理要求符合ALCOA+原则，该原则已得到多家机构采用，包括美国食品和药品管理局 (FDA) 和世界卫生组织 (WHO)。