免疫检查点抑制剂激活了针对肿瘤细胞的免疫反应，使癌症治疗发生了革命性的变化。然而，这些药物对大量的患者--包括结直肠癌患者--并不那么有效。

在一项新的研究中，来自美国麻省总医院和瑞士日内瓦大学的研究人员对某些类型的结直肠癌为什么对免疫检查点抑制剂没有反应提供了新见解，并开发出一种克服其抵抗性的策略。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上，论文标题为“Dendritic cell paucity in mismatch repair-proficient colorectal cancer liver metastases limits immune checkpoint blockade efficacy”。

论文共同通讯作者、哈佛医学院放射肿瘤学教授Rakesh K. Jain博士说，“结直肠癌是美国和全世界癌症相关死亡的第二大原因。结直肠癌患者死亡的一个主要原因是出现肝转移，即癌症扩散到肝脏。”

Jain解释说，大多数扩散到肝脏的结直肠癌对免疫检查点抑制剂没有反应。当这些作者将这些结直肠癌细胞注射到小鼠后腹的皮下时（在这些动物中研究癌症最常用的方法），这些癌细胞对免疫检查点抑制剂反应良好，与结直肠癌患者的情况不同。为了解决这一差异，他们决定采取一种称为原位移植的方法，将这些结直肠癌细胞注射到相关的解剖部位，例如原发性结直肠癌细胞生长的结肠，以及这些细胞转移的肝脏。

论文共同通讯作者、哈佛医学院放射肿瘤学副教授Dai Fukumura博士说，“我们发现这些结直肠癌小鼠模型对免疫检查点抑制剂有很强的抵抗力，与患者的情况类似。我们的结果强调了癌细胞的生长环境如何影响免疫疗法的有效性。另外，最重要的是，它们表明这些原位移植的癌症模型应该被用来研究对免疫检查点阻断的抵抗性，就像在结直肠癌患者身上观察到的那样。”

结肠类癌瘤病理图，图片来自Wikipedia/CC BY-SA 3.0。

为了确定肝转移瘤如何对免疫检查点阻断产生抵抗性，Jain和他的同事们调查了小鼠肝转移瘤中存在的免疫细胞组成，并将其与皮下注射的结直肠癌细胞进行比较。

论文第一作者、麻省总医院研究员William W. Ho博士说，“我们发现肝转移瘤缺乏某些免疫细胞--树突细胞，它们是可以杀死癌细胞的称为细胞毒性T细胞的其他免疫细胞的激活所需要的。我们在患者身上看到了类似的情况--他们的肝脏转移瘤缺乏树突细胞和活化的T细胞。”

当这些作者增加了肝转移瘤中树突细胞的数量（通过给小鼠提供一种叫做Flt3L的生长因子），这种处理导致肿瘤内的细胞毒性T细胞增加，并使肿瘤对免疫检查点抑制剂变得敏感。

论文共同通讯作者、日内瓦大学免疫学教授Mikael J. Pittet博士说，“我们的研究强调了免疫治疗研究中原位移植肿瘤模型的重要性，并强调了树突细胞对于有效的免疫检查点阻断的相关性。它还指出了开发可以有效控制抵抗性结直肠癌的新疗法的可能性。例如，Flt3L和免疫检查点抑制剂的组合使用是一种令人关注的值得在临床试验中进行评估的治疗方案。”

参考资料：
William W. Ho et al. Dendritic cell paucity in mismatch repair-proficient colorectal cancer liver metastases limits immune checkpoint blockade efficacy. PNAS, 2021, doi:10.1073/pnas.2105323118.