盘点 | 截止2021年3月，FDA获批伴随诊断产品

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关键词：诊断获批FDA伴随诊断

资讯来源：基因谷

发布时间： 2021-03-12

肿瘤的精准治疗大致两种：一是通过靶向治疗药物，通过靶向结合肿瘤细胞中特定的基因突变位点，使肿瘤细胞特异性死亡，达到治愈癌症的效果；二是通过激活人体自身免疫系统，让免疫系统重新识别出逃逸的肿瘤细胞，从而抵抗并治愈癌症。由于个体差异，癌症患者要找到适用的药物，就必须得到自己独特的基因或表达，这种检测常常与精准治疗药物绑定使用，称为伴随诊断（CDx，companion diagnosis），属于体外诊断的细分领域。

正文目录

1. 前言

2. 靶向治疗药物与CDx

2.1 FDA批准的靶向药物

2.2 靶向药物CDx与生物标记物

3. 免疫治疗药物与CDx

3.1 细胞程序性死亡配体（PD-L1）

3.2 肿瘤突变负荷（TMB）

3.3 微卫星不稳定（MSI）/ 基因错配修复功能（MMR）

4. 其他及总结

前言

从法规角度来看，欧美国家在体外诊断试剂下已明确伴随诊断试剂这一子分类，美国市场，获得FDA批准的伴随诊断试剂共计44个。国内截止目前尚未有针对伴随诊断审批的相关法规，在体外诊断目录下也没有专门的伴随诊断分类，现阶段对伴随诊断试剂按照Ⅲ类IVD试剂审批与监管（III-3与人类基因检测相关的试剂，或III-6 与治疗药物靶点检测相关的试剂）。其中，与药物进行了联合临床试验的伴随诊断试剂，审批时会在适应症一栏标注“伴随诊断”或“辅助诊断”。因此，考虑到伴随诊断产品在FDA框架下较为明确，先行梳理，再根据FDA所批准生物标记物的特性对NMPA框架下的国内伴随诊断市场进行整理。

FDA批准的伴随诊断试剂（CDx) 在fda.gov上列举的非常详细，但放眼望去，光生物标记物就让人眼花缭乱，但实际上无非开头提到的：靶向药物的伴随诊断、免疫治疗的伴随诊断。

靶向治疗药物与CDx

肿瘤往往伴随着基因突变：人体内的细胞各司其职，一旦细胞中发生基因突变，则可能导致特定蛋白质/酶的产生，随之可能导致细胞过度分裂和生长，或使细胞的生命周期长于正常细胞，细胞不受控制并最终发展成肿瘤。在一些癌症中，研究者们通过发现上述基因突变序列或特异性的蛋白产物,找到相应的靶向药物精准作用于肿瘤细胞,阻断调控肿瘤细胞生长的信号,或干预肿瘤细胞的存活周期,抑或直接消灭肿瘤细胞。癌症患者的基因突变则决定了哪些靶向药物是有效的。

2.1

FDA批准的靶向药物

FDA Approved Targeted Therapies

FDA批准的靶向药物主要有两类：小分子药物和单克隆抗体（单抗）。小分子药物阻止肿瘤细胞繁殖的要素或过程，比如血管生成抑制剂，肿瘤细胞需要生成新的血管以传输营养物质供其生长，而血管生成抑制剂则通过阻止肿瘤附近组织生成血管，使肿瘤无法生长。单抗药物与肿瘤细胞表面/肿瘤周围环境的靶点相结合，阻止肿瘤生长，或定向传递毒性物质消灭肿瘤。单抗药物需要使用伴随诊断对基因突变或其蛋白质产物进行筛查。

2.2

靶向药物CDx与生物标记物

CDx and Corresponding Biomarkers

FDA批准的靶向药物伴随诊断试剂以HER2, EGFR, BRAF, FGFR等为主，FDA批准的44个CDx产品中，39个是此类试剂，除去FoundationOne CDx等包含多达324个基因靶点的panel类伴随诊断产品，其余产品统计如下，HER2为最常获批的靶点：

同时，按照癌种，针对乳腺癌、非小细胞肺癌及结直肠癌的获批伴随诊断产品最多，以下列举部分热门检测靶点及相应产品。

乳腺癌（Breast Cancer）

20-25%的乳腺癌患者都过量表达人表皮生长因子受体2（HER2），它能使肿瘤细胞增长。目前已有很多针对HER2阳性的肿瘤靶向药物和CDx试剂。

Note: 带*标记为Panel类产品

非小细胞肺癌（NSCLC）

靶向抑制EGFR的药物也可以减缓肺癌的发展，尤其在EGFR有某些基因突变的情况下。同时，具有ALK和ROS基因突变的肺癌也有相应靶向药物，也有一些场合医生会使用血管生成抑制剂。

Note: 带*标记为Panel类产品

结直肠癌（Colorectal Cancer）

结直肠癌患者通常过量表达表皮生长因子受体（EGFR），同时EGFR不具有KRAS突变，靶向抑制EGFR的药物可以减缓肿瘤发展。另外，抑制血管生长因子（VEGF）的药物也可以通过阻断新血管生成，减缓肿瘤的发展。

Note: 带*标记为Panel类产品

慢性粒细胞白血病（CML）

几乎所有的慢性粒细胞白血病都是由BCR-ABL基因的形成驱动。这种基因导致BCR-ABL蛋白酶的形成，使正常骨髓粒细胞像癌细胞一样不受控制地增生。

黑色素瘤（Melanoma）

几乎一半的黑色素瘤在BRAF基因中有突变。BRAF是一种非常有效的药物靶点，因此FDA批准了不少BRAF抑制类的靶向药。同时，BRAF靶向药对没有BRAF突变的肿瘤也有明显的副作用。

Note: 带*标记为Panel类产品

此外，还有很多FDA批准的伴随诊断靶点，感兴趣更多基因靶点的解释说明可以浏览这里：https://circulogene.com/clinicians-and-researchers/gene-descriptions/

免疫治疗药物与CDx

肿瘤免疫治疗是继手术、放疗、化疗、靶向治疗之后的第五大疗法。常见的生物标记物包括PD-L1，TMB， MSI和MMR。

3.1

细胞程序性死亡配体（PD-L1）

Programmed Death-ligand 1

PD-L1是一种普遍表达于人体各类细胞表面的蛋白，传导免疫抑制信号，与T细胞表面PD-1受体结合可抑制免疫效应T细胞的活性，防止激活型T细胞过度反应。当PD-L1表达与肿瘤细胞表面，这一免疫系统“刹车”功能则被肿瘤细胞所利用，造成肿瘤细胞的免疫逃逸。免疫检查点抑制剂正是阻断PD-1/PD-L1这一信号通路，使免疫系统不被“刹车”，进而行使正常的杀伤肿瘤细胞的功能，从而治疗肿瘤、患者获益。

免疫组化检测（IHC）

免疫组织化学检测（IHC）是病理诊断中常用的一种检测手段，它是利用带标记的特异性抗体（或抗原）与组织内抗原（或抗体）进行特异性结合并通过化学反应使标记抗体显色，以此来对组织细胞内抗原进行定位、定性及定量的研究。

PD-L1的检测

PD-L1检测的CDx产品均为免疫组化平台的检测。免疫组化（IHC）基于细胞蛋白水平的检测，其染色的判读方法和结果的判读标准差异较大：判读方法主要依据PD-L1表达于肿瘤细胞（TC）还是肿瘤浸润免疫细胞（IC）；判读标准也有两种，其一，肿瘤比例评分（Tumor Proportion Score–TPS），即着色阳性的肿瘤细胞数占所有肿瘤细胞数的百分比；其二，联合阳性评分（Combined Positive Score - CPS）即着色的肿瘤细胞、淋巴细胞及巨噬细胞数之和占全部存活肿瘤细胞的百分比，再乘以100。

FDA获批CDx产品

PD-L1表达量的检测主要依赖于4种单克隆抗体，其中3种已有FDA批准的相应CDx产品:

Note: Ventana PD-L1 sp-26检测试剂盒获NMPA批准用于尿路上皮癌。

3.2

肿瘤突变负荷（TMB）

Tumor Mutational Burden

同PD-L1一样，基因组特性（Genomic Signature）也是一类评估受益的伴随诊断试验，其中包括TMB， MSI和MMR。TMB用于判断肿瘤细胞能否有效被免疫系统识别

TMB指肿瘤细胞基因组中，所评估基因的编码区发生置换和插入和（或）失性突变（体细胞突变）的总数，通常按每兆碱基（Mb）中的突变数计算。TMB水平高的肿瘤，代表着肿瘤细胞中能被免疫系统识别的肿瘤新抗原（Neoantigen）数量可能越多，从而免疫系统能对肿瘤细胞产生有效杀伤，实现好的治疗效果。

CheckMate026研究首次在前瞻性队列中证实了TMB对免疫治疗具有预测作用，高TMB者应用纳武利尤单抗治疗显著获益，其中PD-L1表达(TPS≥50％)者PFS获益更为明显。KEYNOTE010、KEYNOTE042、POPLAR和OAK研究亦显示，帕博利珠单抗和阿替利珠单抗单药治疗疗效与TMB呈正相关。然而，在系列化疗联合PD-1抑制剂临床研究中，未观察到TMB与化疗联合免疫治疗疗效的相关性。

TMB的检测及CDx产品

ctDNA，全基因组测序、全外显子测序和选择性基因测序。TMB检测成本高、普及率低、有效cut-off值不确定、组织样本和血液样本TMB结果一致性及缺乏前瞻性研究等，在一定程度上均限制了其广泛的临床应用。（尚未有FDA的单独获批产品，仅包含在panel类产品中）

Note: 带*标记为Panel类产品

其他可配合检测的治疗药物 (尚未纳入指南)

O药 Opdivo (nivolumab); Tecentriq (atezolizumab); Yervoy (ipilimumab)

3.3

微卫星不稳定（MSI）
基因错配修复功能（MMR）

Microsatelite Instability / DNA Mismatch Repair

人类错配修复基因（MMR基因）经转录翻译后可表达相应的错配修复蛋白，如果任一MMR蛋白表达缺失（dMMR），可造成细胞的错配修复功能缺陷，则对DNA复制过程中的碱基错配丧失修复功能，从而造成累积，进一步导致MSI的发生。约15%的结直肠癌是由MSI途径引发的。

MSI分为MSI-H, MSI-L, MS-S；MMR分为dMMR（基因错配修复功能缺陷），pMMR（基因错配修复功能完整）。dMMR等同于MSI-H，pMMR等同于MSI-L或MS-S。

高度微卫星不稳定（MSI-H）的肿瘤多为高TMB，两者存在一定相关性。反之，高TMB的患者不一定是MSI-H。

MSI/MMR的检测及CDx产品

MMR的IHC检测：MMR的IHC检测包括对4个错配修复蛋白表达的检测，只要四个蛋白里任何一个蛋白的表达是缺失的（阴性），肿瘤就属于dMMR；如果四个蛋白全部表达阳性，肿瘤是pMMR。(尚未有FDA单独获批的产品)

MSI的PCR/NGS检测：同时需要肿瘤细胞和对应正常细胞，对肿瘤细胞DNA中5个（美国NCI规定的标准位点，也有11个等）微卫星位点的长短进行检测，与对应的正常细胞DNA进行比较。如果其中有两个或两个以上的位点是不稳定的，为MSI-H，一个位点不稳定为MSI-L，5个位点都一样为MSS。检测11个位点时，>=30%位点不稳定为MSI-H，0-30%为MSI-L，全部稳定为MSS。(尚未有FDA单独获批的产品，仅包括在panel类产品中)

Note: 带*标记为Panel类产品

其他可配合检测的治疗药物 (尚未纳入指南)

K药 Keytruda (pembrolizumab); O药 Opdivo (nivolumab); Yervoy (ipilimumab)

其他及总结

除此之外，FDA还批准了一种在以上两类之外的标记物：肝铁浓度（Liver Iron Concentration，LIC），以De Novo分类方式提交。该CDx产品通过特定MRI影像定量肝铁浓度，是一种无创的LIC检测方法，试剂被美国FDA，澳大利亚TGA及欧盟CE批准用于非输血依赖型地中海贫血患者，帮助选择地拉罗司（Deferasirox）治疗药物的适用患者。

最后，可以看出FDA批准的伴随诊断试剂以靶向药物相关的肿瘤单基因检测为主（HER2最多，EGFR和BRAF次之），panel类检测已有FoundationOne Medicine和Life Technologies相关产品获证；免疫类CDx除了TMB和MSI检测包含在了之前提到的panel产品中，仅有Dako和Ventana两家公司的PD-L1免疫组化CDx获批。

完整的FDA批准产品可以在fda.gov进行查询。

REFERENCES

“List of Cleared or Approved Companion Diagnostic Devices (In Vitro and Imaging Tools)”, fda.gov
“Understanding Targeted Therapy”, cancer.net
Foundationone CDx Technical Specifications

《中国非小细胞肺癌PD-L1表达检测临床病理专家共识》

“免疫治疗时代，你必须知道的MSI/dMMR” 肿瘤咨询

“List of Cleared or Approved Companion Diagnostic Devices (In Vitro and Imaging Tools)”, fda.gov

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