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癌症的发生发展是一个复杂的过程，涉及到细胞体内突变的积累，这些突变会导致细胞逃离“生死控制”；另一方面这些突变也会导致肿瘤特异性的抗原表达，从而触发先天和后天抗肿瘤免疫反应以清除肿瘤细胞。传统观念认为抗肿瘤免疫反应起源于二级淋巴器官，比如树突状细胞在肿瘤处接收到抗原之后迁移至次级淋巴器官内将抗原呈递给T细胞。但是通过对于肿瘤内浸润的淋巴细胞研究，发现其与患者的生存期存在相关性，不仅证明了微环境在肿瘤控制中的重要作用，也发现了在肿瘤部位实际上是有一群免疫细胞聚集成一个三级淋巴结构（Tertiary lymphoid structures，TLS下图，与之对应的概念是初级淋巴结构/器官和次级淋巴结构/器官），而多项研究也揭示三级淋巴结构的存在和异质性与良好预后存在相关性。
图：三级淋巴结构，来源于2019年Nature Reviews Cancer
三级淋巴结构可以看成是一个在架构在成纤维细胞网络上的淋巴细胞聚集体，包含两个重要的结构区域—T细胞区（如上图，T cell zone）和（滤泡）B细胞区。成熟的三级淋巴结构被定义为存在有生发中心（Germinal centre，GC），GC内含有T滤泡辅助细胞和滤泡状树突细胞，并且与B细胞紧密联系。随后的研究也确认在多种癌症中，是成熟的三级淋巴结构与预后相关，而非无GC的三级淋巴结构。生发中心是产生记忆B细胞和长寿命浆细胞的重要场所，其中长寿命浆细胞又可以分泌高亲和力的抗体，于是又有研究揭示三级淋巴结构与B细胞共同影响了癌症的预后以及对免疫检查点治疗的效果。然而，具体是哪种B细胞和浆细胞在此发挥了重要的作用却不甚清楚？
2022年2月28日，法国索邦大学Wolf Herman Fridman团队在Immunity上发表了文章Tertiary lymphoid structures generate and propagate anti-tumor antibody-producing plasma cells in renal cell cancer，利用10x Genomics Visium FFPE空间转录组技术发现肾细胞癌中的三级淋巴样结构（TLS）是B细胞成熟分化为浆细胞（也叫效应B细胞）的重要场所，并且IgG+浆细胞与患者免疫检查点抑制剂治疗响应和无进展生存期呈现正相关。
研究人员选择了3个中心130位初治肾细胞癌患者的肿瘤样本，其中包含了59患者分别经过了PD-1抑制剂Nivolumab（N组，18例）/ Nivolumab联合CTLA-4抑制剂Ipilimumab（NI组，35例）/VEGFR抑制剂（TKI组，6例）治疗。130例肿瘤样本均使用了空间成像技术已进行分析，其中24例肿瘤样本包括12例冰冻组织（8例TLS+，4例TLS-）、12例FFPE切片（10例TLS+，2例TLS-）经过了10x Genomic Visium空间组学分析以解析其空间结构，如下图展示了3种，ABC为含有三级淋巴结构的冰冻肿瘤组织空间转录组，DEF为含有三级淋巴结构的FFPE肿瘤组织空间转录组，GHI为无三级淋巴结构的冰冻肿瘤组织空间转录组。对这些空间组学进行分析，发现了TLS与B细胞、T细胞、成纤维细胞特征的相关性。
之后，研究人员结合空间信息对转录特征进行详细分析，发现在TLS+肿瘤中，表达IGHG1和IGHA1的浆细胞位于TLS附近且沿着成纤维细胞播散。鉴于这一浆细胞与B细胞不同成熟亚型的共定位意味着B细胞产生了获得性免疫，于是研究人员对B细胞受体进行了分析，发现TLS介导了原位B细胞的成熟以及克隆性扩增。
那么，这些表达IGHG1和IGHA1的浆细胞与肿瘤细胞有什么关系呢？研究人员发现肿瘤细胞可以与IgG抗体结合，并且与之结合的肿瘤细胞凋亡显著高于非结合状态的，并且伴有更高的CD68+巨噬细胞浸润。
为了评估这些发现与肿瘤免疫检查点抑制剂的相关性，研究人员审视了N组（18例中的16例）和NI组，发现肿瘤组织中高表达IgG组的患者其生存期显著延长。
总之，该研究利用10x Genomics Visium FFPE空间转录组解决方案为我们展示了肿瘤微环境三级淋巴结构中原位B细胞分化的理解，揭示了IgG与IgA浆细胞，尤其是IgG分泌型浆细胞在抗肿瘤免疫反应中的角色，为我们理解癌症免疫治疗提供了新的思路。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.02.001
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