细胞治疗产业化与商业化如何布局？自建or合作！

易贸医疗园区行系列活动

本次活动独家冠名联合主办方：碧迪医疗

细胞疗法是目前临床前和临床环境中研究最多的治疗方式之一，在全球已30多款细胞治疗产品获批上市，进入临床阶段的产品更是数不胜数。在技术方面，靶点选择的策略及考量；在实体瘤或异体通用型细胞技术难点，如何选择新范式；如何看待大分子药物、小分子药物以及细胞治疗之间的竞争；从工艺的角度,细胞治疗全封闭连续性的要求是不是一个必然的趋势？在产业化、商业化环节,更倾向于自建队伍还是合作；资本寒冬下的企业上市如何布局?……

“细胞治疗产业化发展挑战与思考”在线直播专题会议为您一一揭晓答案！

Q:细胞治疗领域在技术方面，如靶点选择有何策略和后续的考量？

汪文：总体来说我们的策略是先把能摘到的果子摘掉，我们第一个跑得最快的是BCMA，第二个产品是全球第一款全人员双靶的CAR-T，CD19、CD22，因为看到了双靶的优势，所以选择了一个双靶。之外，我们还有一些新的靶点，最近新开的GPRC5D的产品,是国内第一个上临床的，现在已经有人体数据了。另外还有靶向CD5靶点，至于实体瘤方面，靶向间皮素方面，我们也开发了一些靶点。早期策略是把这个路走通，走到NDA，再能够商业化上市，这是一个闭环，其他的靶点，后面都是顺理成章的。

Q:为什么选择做TIL？实体瘤领域，如何看待其他的一些新的范式，如新的靶点、通用型技术？

刘雅容：在实体瘤上，最大的挑战是它的靶点的选择，怎么能克服实体瘤的异质性。当时基于综合考量，科学性、工艺以及为了解决未被满足的临床需求，所以我们选择TIL这个领域。

长远来看，未来肿瘤治疗可能是一个综合性的治疗。比如TIL，在不同适应症上它潜在是可以跟已经获批的一些抗体药联用的，可以提高更好的疗效。但是TIL它不像血液瘤，不像CAR-T，都能做通用性，它有一个局限性，只能是个体化的治疗。

长期是看好TIL这种通用型的细胞治疗，只不过现阶段，它的临床疗效还有进一步的提高。但是它可以极大地普及它的适用性。长期来看，如果进一步开发新的技术，未来五到十年，通用型的细胞疗法，不仅在血液瘤可能会进一步提升它的疗效，在实体瘤也有可能找到比较适合的适应症和治疗阶段，也是会有一定的商业价值。

Q：如何看待大分子药物、小分子药物以及细胞治疗之间的竞争，如何判断满足好药的条件？

胡怀忠：只有在安全性的基础上，能够取得更好的疗效，这个才是我们要追求的目标。这些年小分子、大分子的药物突飞猛进，CAR-T也发展得非常好。真正用药方便的话，当然是小分子用药最方便，但是很可惜，小分子的药解决不了所有的问题。CAR-T和抗体治疗之间的竞争，说到底最后都要看疗效、看方便性、看安全性，如果能够做到其他的治疗方法做不到的，那么它就应该是一个更好的方式。

Q:关于产业化的问题，在生产环节，目前一种思路是自己做，另一种找CDMD，该如何考虑选择？

汪文：生产环节还不太会考虑CDMO。首先CAR-T目前来说都是自体的。将来上市肯定考虑到产能的影响，制约非常大；第二个，每一家的培养过程当中，都有很多的Know How在里面的，这个是不可能分享给CDMO的；第三个，整个开发过程当中，包括在临床实验阶段，工艺变更，从开放工艺到密闭工艺，要有自己的团队去做。细胞治疗现在是自体的，每一个病人就是一个批次，所以从这个角度来说，我们还是坚持自己做CMC。

刘雅容：企业对于效率的考量，不同的阶段有不同的选择。比如说以我们公司为例，像在出海的路径上，其实作为一个中国的企业，主创人员都在中国，短期内在美国快速组建一个成熟的团队，再完成一些验证，这个是需要蛮长时间的。从这一块考虑，很多公司出海会选择比较成熟的CDMO，可以快速拿到IND批件。

据我们观察，其实大多数企业在后期，不管是中美都会选择自建GMP，主要就是为了迎接商业化的准备。早期因为产品还处于不确定性，临床疗效也没那么确认。从成本和风险管控来说，选择CDMO不失为一个明智之举。但是长期来看，特别是在中国这样的环境下，现在政府对于场地的租金的补贴也是蛮大的，所以很多公司都会选择自建GMP，组建自己成熟的团队来迎接商业化。

胡怀忠：我觉得自建也好，CDMO也好，就像穿鞋一样的，符合自己的就是最好的。有这个能力、有这个团队建自己的工厂，有自己的团队去运营，能够得到很好的产品，这个相对来讲企业有更大的知名度。但是小的公司，尤其是起步公司，没有这个条件用CDMO何尝不是一个好的选择。总的来讲，我觉得适合自己的才是最好的。

Q：在商业化环节,更倾向于自建队伍还是合作？如何考虑集中度和覆盖面的问题，在资本市场如何反映？

汪文：从两个方面去看：第一个方面，公司是处在一个什么样的阶段？处在后期的阶段，产品要上市，是只有一个产品，还是说第二个产品也很快会上市？这种情况下有不同的答案。第二个方面，目前大势不是很好，这种情况下，是不是值得建一个商业团队？怎么样去铺渠道 。所以从我们角度来说，是开放的，自建还有跟别人合作，都是我们的选项。

谢迪：投行的看法和角度可能略微不一样。要不要自建，这个涉及到的不是股价的问题，是融资金额的问题，大家要更多的作为一个关注点。在IPO的募集资金、融资的频率和规模在往下的情况下，公司可能对自己的现金流要做更深的思考。现在的融资渠道比以前有新的一些进展和多元化，如果真的需要一笔钱，其实自建对各位来说都是一个更好的选择，因为能做大做强，怎么样支撑呢？可能大家要尽快想办法把自己的现金流为负的情况尽量慢慢缩窄转正，从而迎合更多的金融产品。

所以公司可以从业务的角度考虑自建包括各种联合的方式，但是我们只是从融资的角度给各位建议，不管是通过什么样的方式，让自己的现金流看起来更健康，同时销售收入，基本上建议IPO后两年内，最好产品要有一定的商业化，一旦超过两年，基金换仓各方面基本上关注度会下降很多。

Q:对早期和后期要融资的项目有什么建议？

谢迪：市场上偏后期项目投资人的来源两类:一类是比较市场化的投资人，高瓴、红杉、建银国际等；还有一类更多的是公司的上下游。公司要做的，第一个，创始人包括CEO，要高度重视，公司要充分挖掘自己身边的资源；第二个公司可能要真正地跟券商把投资人范围给缩窄，要精确地知道谁在投你。把投资人前置，CEO把这个当作一号工程，同时在估值上给投资人更好的论证，包括投资、融资的品种要增加，不只是要看股权，如果可以的话，大家也要多看看可转债等方式。市场怎么样是大家改变不了的，但是咱们要去找一些相应的应对方法，如公司主动管理，和券商尽早落地策略，以及动态调整。

Q:自体的CAR-T目前复发率怎么样？如果说是复发了之后临床医生是否建议病人再次使用？如果不用CAR-T的话，还有什么样的疗法可以考量？

胡怀忠：如果是同一种CAR-T治疗之后，病人复发，经常是因为抗原同异的问题。CAR-T细胞是针对肿瘤抗原的，至于肿瘤抗原表达的高表达的、中度表达的细胞都被清除掉了，一部分低表达的也被清除掉了，但是有一些低表达的，甚至没有表达的肿瘤细胞就清不掉。这些肿瘤细胞假以时日，就会长起来，成了最多的为主的那种肿瘤细胞，再给同样的CAR-T细胞治疗，针对的那些肿瘤抗原，其实已经不存在了。这种情况下，大概率得换药。但是因为CAR-T病人都是末线的病人，是不是可以有一些其他的抗体的治疗？它是有机会有作用的，这个也处在临床实验。

Q: 工艺的角度,细胞治疗全封闭连续性的要求是不是一个必然的趋势？目前来看生产工艺上有什么需要改进的地方？未来会不会有全自动一体化的生产线对于降低成本会有比较大的帮助？

汪文：FDA没有规定非要做全封闭的自动化的生产。开放的工艺现在也是接受。自动化这是一个方向，未来国产替代是一个方向，从工艺方面的角度来看，CMC这一块成本大幅下降，这样病人才能负担得起，我觉得这是一个方向。

Q:关于生产环节的安全性，目前来看生产后放行检测的难点有哪些？比如一些像病毒的清除，因子的清除是一定要有第三方检测吗？

刘雅容：这个其实国家没有要求，特别是个体化的产品，主要还是考量企业对于这个产品的理解。最大的难点是我们要怎么检测这份产品的质量能直接去预测它在病人体内的扩增是否会有好的扩增？从安全性角度，关于一些外援因子，因为它是个体化产品，我们会选择在原材料检测，不会要求在产品放行中，因为整个检测周期也特别长，但是像无菌支原体，还是会在最终放行中检测。总体的控制策略还是基于企业对这个生产环境，整个工艺的综合评估的风险评估以后定的控制策略，很难说哪一套策略，就一定要求是什么样，是一个综合的考虑。

Q:在当下,对早期项目的创始人，怎样在一级市场早期融资当中把握好有何建议？

谢迪：在融资方面可以小步快走，每一笔不一定要做很多，但是一步一步做；在产品的故事方面，尤其在一些比较早期的项目，建议公司的故事逻辑完整，这些是公司一般能做得到的；另外要找到一个非常好的对标对象，可以和券商做一些沟通，避免一些语言上和故事规划上的错误。把这些都做到之后，后期再把策略给结合起来，有一个三到五年的规划，这样可能更容易有一个好的发展和策略。

5月13日，易贸医疗带大家走进具有代表性生物医药产业聚集地的成都联东U谷生物园区，并与联东U谷、成都高新医学会一起携手，成功举办“细胞治疗产业化发展挑战与思考”在线直播专题会议，与大家一起云端相聚，共聊细胞治疗产业发展瓶颈及未来之路！