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▎药明康德内容团队报道
3月24日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，为了对儿童抗肿瘤新药的临床研发提供思路和技术建议，CDE组织撰写了《儿童抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》，现予发布。该《指导原则》自发布之日起施行（点击文末“阅读原文”查看原文）。
图片来源：CDE官网
一、背景
儿童肿瘤与成人肿瘤在发病机制、组织来源、驱动基因改变等方面存在较大差异，并最终导致儿童肿瘤的疾病类型、症状、治疗方案等与成人不同。由于这些差异的存在，使得我们更有必要开发适用于儿童肿瘤患者的抗肿瘤药物。
与成人抗肿瘤药物的研发热度相比，儿童抗肿瘤药的研发明显不足，儿童肿瘤治疗领域存在更为迫切的临床需求。儿童抗肿瘤药物研发需要兼顾患儿的身心健康以及未来生长发育的考虑。在儿童抗肿瘤药物研发的实际工作中，存在临床研究难度大、研发周期长等问题。相较于成人，儿童临床试验挑战也更多：受试者招募入组困难；目标适应症人群基数小；受试者依从性差；临床方案设计难度更大；儿童认知能力受到年龄限制，临床试验知情同意过程困难，这些研发中的难点加剧了儿童抗肿瘤药物的严重匮乏。
本指导原则即旨在为儿童抗肿瘤新药的临床研发提供思路和技术建议。儿童抗肿瘤药物研发，首先需符合儿童药物研发的一般规律，同时还需体现对于恶性肿瘤这种危及生命的严重疾病的特殊考虑，符合抗肿瘤药物研发的一般原则。在本指导原则中，“儿童肿瘤”定义为发生在18岁以下患儿中的肿瘤；如无特指，在本指导原则中，儿童人群指的是年龄在18岁以下的青少年及年龄低于青少年的小年龄段儿童（包括早产新生儿、足月新生儿、婴幼儿、儿童）。
二、儿童抗肿瘤药物临床研发的总体考虑
儿童抗肿瘤药研发首先应遵循儿童药物研发的一般原则。同时儿童抗肿瘤药物相较于其他儿童疾病治疗药物有其特殊性：一方面，肿瘤作为一种危及生命的严重疾病，对于肿瘤患者，特别是对于当前缺乏有效治疗手段的儿童恶性肿瘤患者，急需有效治疗。另一方面，参与临床试验是一种获得潜在有效治疗的重要方式，儿童抗肿瘤药物临床试验的开展时机，可能需要比其他儿童用药更为积极。因此，儿童抗肿瘤药物在制定临床研发计划时，总体有以下考虑：
将儿童适应症开发纳入药物整体临床开发计划；
保护患儿权益，避免在儿童受试者中开展不必要的研究；
一般情况下，遵循儿童药物研发的普遍规律 ，按成人-青少年-小年龄段儿童的年龄顺序，逐步推进研发；
一般情况下，遵循抗肿瘤药物研发的普遍规律，按末线/难治复发-前线/初治的疾病阶段，逐步推进研发；
一般情况下，以在成人患者中观察到风险可控且具备抗肿瘤活性的剂量为启动儿童人群研究的前提。
三、儿童抗肿瘤药物临床研发路径
根据当前对疾病发病特点的认知，儿童抗肿瘤药研发可以基于是否为成人儿童共患肿瘤，分为“成人儿童共患肿瘤”和“儿童特有肿瘤”等两种情形进行考虑。
成人儿童共患肿瘤指的是基于当前认知，认为在成人与儿童中均可能发生的肿瘤，包括：1）在成人和儿童中发生率相近；2）以成人患者为主、儿童中发生相对较少（如慢性髓细胞白血病）；3）或以儿童患者为主、成人中发生相对较少（如急性淋巴细胞白血病）等情形。儿童人群年龄跨度大，生长发育至成人是一个连续的过程，通常年龄越大，疾病特征越接近于成人，因此可根据目标适应症的年龄分布特点，在符合儿童抗肿瘤药物研发的一般原则下，合理制定研发计划。对于成人儿童共患肿瘤的情形，研发路径可参考图1。
图片来源：参考资料[1]
与成人儿童共患肿瘤相比，儿童特有肿瘤往往更难获得研发关注，在临床中可及的治疗手段更为有限，因此具有更高的临床急需性。对于儿童特有肿瘤，难以获得相同疾病背景下成人患者的安全有效性数据，因此可能无法在成人患者中获得潜在有效剂量的直接证据；但由于儿童特有肿瘤存在更高的临床急需性，此时可考虑采用更为积极的研发策略。
原则上，建议在成人其他肿瘤患者中（或健康受试者中）开展首次人体临床试验（FIH），在对药物的安全性、药代动力学、药效动力学（如有）特征进行初步评估后，结合临床前有效性数据，采用建模模拟的方式，有依据地推导儿童患者的安全起效剂量，并以此为基础开展儿童人群的剂量探索；原则上先在青少年人群中开展临床试验，再逐步推进至小年龄段儿童。对于儿童特有肿瘤的情形，研发路径可参考图2。
图片来源：参考资料[1]
四、需特殊关注的问题
该部分内容包括：对安全性的特殊考虑、关注剂量选择及其合理性、关注分子靶向药物儿童适应症的开发、关注生物标志物的应用、儿童抗肿瘤药物的联合用药、适时开发儿童剂型等。
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