▎药明康德内容团队编辑

上周FDA共颁发16项孤儿药资格，其中化学小分子药物近三分之二，此外还涉及基因疗法、寡核苷酸疗法、细胞疗法和RNAi疗法等。今天这篇文章药明康德内容团队将为大家做一个盘点。
 

药物： 肽共轭磷酸二酰胺吗啉寡聚物（peptide conjugated phosphorodiamidate morpholino oligomer）
研发企业： 未透露
治疗疾病： 早老症（Progeria）、早老样核纤层蛋白病（Progeroid Laminopathies）

简介： 早老症又被称为哈金森-吉尔福德早衰综合症（HGPS），其发病原因是由于LMNA基因出现突变而导致异常异戊二烯化的核膜蛋白A（lamin A）的过度积累。异常的核膜蛋白A也被命名为早衰蛋白（progerin）。早老样核纤层蛋白病是由核纤层蛋白A和/或ZMPSTE24基因突变引起加速衰老的遗传病，该基因的突变会产生与早衰蛋白不同的法尼基化蛋白。虽然不产生早衰蛋白，但这些基因突变导致的疾病表现与早衰症有所重叠。磷酸二酰胺吗啉寡聚物（PMO）是人工合成的反义分子，旨在与RNA结合，以便通过空间位阻特异性地影响所选基因的表达。此外，PMO已被用来调节mRNA前体剪接或抑制mRNA翻译。

药物： GLR2007
研发企业： 甘李药业
治疗疾病： 恶性胶质瘤（malignant glioma）

简介： 胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，以胶质母细胞瘤（GBM）的发病率最高。GBM是最具侵袭性的原发性脑肿瘤之一，尽管通过手术、化疗和放射治疗能取得一定疗效，但患者的中位生存期仅为12-15个月，并在大多数情况下会复发。GLR2007是一款细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，用于治疗多形性胶质母细胞瘤（GBM）。CDK4/6抑制剂可以有效阻断CDK4/6激酶的活性，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，进而抑制癌细胞的生长。其1期临床试验正处于患者入组阶段，旨在研究GLR2007在晚期实体肿瘤患者体内的药物安全性、耐受性及最佳给药策略。

药物： MP101
研发企业： Mitochon Phannaceuticals
治疗疾病： 肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）

简介： 肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种病因未明、主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病。ALS的发病可能是基因与环境共同作用的结果，临床上表现为骨骼肌肉萎缩、无力、甚至因呼吸麻痹而死亡。MP101是一种线粒体解偶联剂，通过引起能量消耗的轻度增加，从而加强细胞存活。这种线粒体靶向、每日一次的口服疗法，已被证明可保护细胞免受大量退行性病变（遗传、非遗传、自身免疫和损伤）造成的损伤。该药物还曾获得FDA授予的治疗亨廷顿病（Huntington’s Disease）的孤儿药资格，官网显示，目前处于临床1期研究中。

药物：pozelimab/cemdisiran
研发企业：再生元（Regeneron）/Alnylam Pharmaceuticals
治疗疾病：阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）

简介： 阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是一种后天获得性溶血性疾病。该病患者因PIGA基因突变，导致糖磷脂酰肌醇锚连蛋白的部分或全部丢失，使细胞性能发生变化，进而引起相应的临床症状，主要表现为血管内溶血、潜在造血功能衰竭，以及血栓倾向。Pozelimab是一种研究性全人源单克隆抗体，旨在通过与补体因子C5结合，阻断补体信号通路。它还可防止引起阵发性睡眠性血红蛋白尿和其他疾病症状的红细胞破坏（溶血）。Cemdisiran（ALN-CC5）是一种皮下给药的研究性RNAi治疗药物，靶向补体途径的C5组分，用于治疗补体介导的疾病。2019年4月，Alnylam Pharmaceuticals与再生元达成合作，两家公司将评估将cemdisiran与再生元开发的抗C5抗体pozelimab联用，在治疗C5补体介导疾病中的效果。

药物： 表达R结构域部分缺失的CFTR转基因的腺相关病毒载体
研发企业： Spirovant Sciences
治疗疾病： 囊性纤维化（Cystic Fibrosis，CF）

简介： 囊性纤维化（CF）是一种因囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变使CFTR蛋白不能合成、折叠异常引起运输障碍或通道功能减少或缺失，造成细胞膜对部分离子的通透性降低并使黏液分泌过多导致的多系统疾病。Spirovant Sciences在多种病毒载体中进行创新，目前拥有两项专有技术：腺相关（AAV）病毒基因治疗平台和慢病毒基因治疗平台。这两种药物均以雾化治疗的方式给药，对人类气道上皮细胞具有高度嗜性。

药物： 生物素（biotin）
研发企业： MedDay Pharmaceuticals
治疗疾病： 腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）

简介： 腓骨肌萎缩症（CMT）是一组不同基因突变导致的周围神经病，可累及运动及感觉神经，遗传方式为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁隐性遗传等。维生素对于健康的益处众所周知，而MedDay公司开发的这款药物旨在通过其非免疫学机制靶向神经退行性病变和脱髓鞘过程，通过促进神经元代谢与合成髓鞘，直接修复受损的神经元。

药物： 芦马卡托（lumacaftor）
研发企业： Qanatpharma
治疗疾病： 蛛网膜下腔出血（Subarachnoid Hemorrhage）

简介： 芦马卡托与艾伐卡托（ivacaftor）联用，已经被批准用于治疗囊性纤维化，这是一种由于CFTR蛋白不能正常发挥作用而引起的疾病。一般认为，CFTR也可能参与血管的功能，蛛网膜下腔出血后，细胞表面CFTR数量的减少可能导致小血管狭窄并减少脑部血液供应。芦马卡托可增加细胞表面CFTR的数量，从而有望恢复小血管的正常功能，增加脑部血流量，从而改善蛛网膜下腔出血的症状。

药物： 盐酸氨基乙酰丙酸（aminolevulinic acid hydrochloride）
研发企业： SonALAsense
治疗疾病： 恶性胶质瘤

简介： SonALAsense致力于开发ALA （aminolevulinic acid）声动力疗法（SDT）。ALA SDT使用MRI引导聚焦超声（MRGFUS）设备与ALA一起提供癌症特异性治疗效果。由于胶质母细胞瘤（GBM）细胞对ALA的选择性摄取，以及SDT在光束聚焦（beamfocus）处既能迅速杀死GBM细胞，又能在病灶周围区域触发GBM程序性细胞死亡的独特能力，SDT有潜力延长患者生存期。ALA和MRGFUS设备在大脑中安全且耐受性良好（已被FDA单独批准用于其他适应症），使得SonALAsense可以在rGBM中开始0/2期临床试验，无需额外的动物脑肿瘤模型研究。

药物： NVD-003
研发企业： Novadip Biosciences
治疗疾病： 先天性长骨假关节（Congenital Pseudarthrosis of Long Bones）

简介： Novadip Biosciences的临床阶段候选产品是由复杂细胞外基质中的分化干细胞组成的高生物活性、可延展材料，具有结构和功能特征，以解决关键尺寸的组织重建。其NVD-003是用于临界尺寸骨重建的第二代疗法，可导致高度特异性生长因子和miRNA的主动局部递送，从而为大块骨缺损的组织再生带来必要的生物活性。该药物已被证明可促进成骨和血管生成，具有抗破骨细胞和高矿化特性，同时维持在低氧环境中的功能。

药物： 法舒地尔（fasudil）
研发企业： Woolsey Pharmaceuticals/Asahi Kasei
治疗疾病： 额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia）

简介： 法舒地尔是一种Rho激酶抑制剂，该药物于今年8月获得治疗亨廷顿病的FDA孤儿药资格。2019年11月，Woolsey Pharmaceuticals与Asahi Kasei达成一项许可协议，获得开发和生产盐酸法舒地尔制剂（眼用和注射剂型除外）的权利。一种注射用盐酸法舒地尔制剂已在日本和中国上市，用于改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛和相关脑缺血症状。Woolsey Pharmaceuticals计划将该药物重新配制成口服药物，专注于罕见神经退行性疾病的治疗。

药物： LTI-03
研发企业： Lung Therapeutics
治疗疾病： 特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）

简介： 特发性肺纤维化（IPF）是一种病因和发病机制尚不明确的、慢性进行性纤维化性间质性肺疾病。IPF常发生在中老年人群，以逐渐加重的呼吸困难为特征，影像学检查可见中下肺及胸膜下出现蜂窝状改变。LTI-03是一种肽，代表Caveolin1（Cav1）蛋白的重要区域。正常情况下，Cav1通过维持启动和停止肺修复和细胞运动的通路之间的平衡，提供了预防纤维化的关键功能。在IPF中，Cav1的正常功能丧失，导致细胞失衡发生纤维化。临床前研究表明，LTI-03的作用是恢复肺部平衡，促进能够产生健康肺组织的细胞存活，同时也抑制瘢痕样物质的产生。LTI-03目前处于健康志愿者1期临床试验阶段。

药物： 封装的人Hep G2肝母细胞瘤细胞（encapsulated human Hep G2 hepatoblastoma cells）
申报机构： ESPL Regulatory Consulting
治疗疾病： 急性肝功能衰竭（Acute Liver failure）

简介： 急性肝功能衰竭指在原来无肝脏基础性疾病而短时间内发生大量肝细胞坏死及严重肝功能损害，并引起肝性脑病等一系列严重临床综合征。Hep G2是一种肝母细胞瘤来源的细胞系，可以增强分化肝细胞功能的表达。

药物： 丙谷胺（proglumide）
研发企业： RNR BioMedical
治疗疾病： 慢性胰腺炎（Chronic Pancreatitis）

简介： 丙谷胺是一种非肽类、口服活性胆囊收缩素（CCK）-A/B受体拮抗剂。该药物可选择性阻断CCK在中枢神经系统中的作用，具有抑制胃液分泌和保护胃十二指肠粘膜的能力，还具有抗癫痫和抗氧化活性。该药物今年还获得了治疗胃癌和胰腺癌的孤儿药资格。

药物： DZD4205
研发企业： 迪哲医药
治疗疾病： T细胞淋巴瘤（T-cell lymphoma）

简介： 迪哲医药致力于创新药物的探索和研发，已有多个项目进入国际多中心临床试验阶段。其中DZD4205（又名AZD4205）是一种高效、胃肠道吸收好的JAK1选择性抑制剂，正在开发用于治疗炎症性肠病（IBD）、非小细胞肺癌和外周T细胞淋巴瘤。此外，一款药物该公司开发的DZD9008则是一种具有潜在抗癌疗效的EGFR抑制剂，拟用于治疗EGFR或HER2突变的晚期非小细胞肺癌和非霍奇金B细胞淋巴瘤。

药物： NBI-921352
研发企业： Neurocrine Biosciences/Xenon Pharmaceutical
治疗疾病： SCN8A发育性和癫痫性脑病（SCN8A-DEE）综合征

简介： NBI-921352是一种在研高选择性Nav1.6钠通道抑制剂。Neurocrine Biosciences在健康成人受试者中开展了一项评估NBI-921352胶囊剂安全性、耐受性和药代动力学的随机、双盲、安慰剂对照1期研究。Xenon已开发出NBI-921352的儿科专用颗粒制剂，并完成了青少年毒理学研究以支持儿科发展活动。

药物： 5-((4''-(3,3-difluorocyclobutyl)-[1,1''-biphenyl]-4-yl)oxy)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid
研发企业： Orfan Biotech（BridgeBio Pharma子公司）
治疗疾病： 原发性高草酸尿症（primary hyperoxaluria）

简介： 高草酸尿症是尿液中草酸过多的一种情况，可导致肾结石形成和肾脏疾病。Orfan Biotech正在开发一种新型的乙醇酸氧化酶（GO）小分子抑制剂，通过降低乙醛酸盐（肝脏中代谢性草酸盐生成的直接前体）的浓度来减少尿草酸盐。

参考资料：
[1] Sarepta Therapeutics Announces FDA Acceptance of Casimersen (SRP-4045) New Drug Application for Patients with Duchenne Muscular Dystrophy Amenable to Skipping Exon 45. Retrieved Sep 12, 2020, from https://www.globenewswire.com/news-release/2020/08/25/2083264/0/en/Sarepta-Therapeutics-Announces-FDA-Acceptance-of-Casimersen-SRP-4045-New-Drug-Application-for-Patients-with-Duchenne-Muscular-Dystrophy-Amenable-to-Skipping-Exon-45.html
[2] 甘李药业股份有限公司 关于在研产品获得美国 FDA 孤儿药资格认定的公告. Retrieved Sep 12, 2020，from https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202009101410383351_1.pdf
[3] Mitochon Phannaceuticals Pipeline. Retrieved Sep 12, 2020，from https://www.mitochonpharma.com/pipeline/
[4] Regeneron Pipeline. Retrieved Sep 12, 2020，from https://www.regeneron.com/pipeline
[5] Spirovant Sciences Pipeline. Retrieved Sep 12, 2020，from https://spirovant.com/gene-therapy/#pipeline
[6] MedDay Pharmaceuticals Pipeline. Retrieved Sep 12, 2020，from https://www.medday-pharma.com/research-development/pipeline/
[7] EMA. Retrieved Sep 12, 2020，from https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/orphan-designations/eu3202279
[8] SonALAsense. Retrieved Sep 12, 2020，from https://sonalasense.com/about-us/
[9] Novadip Biosciences Pipeline. Retrieved Sep 12, 2020，from https://www.novadip.com/our-pipeline/
[10] Woolsey Pharmaceuticals Signs License Agreement With Asahi Kasei Pharma for Exclusive Rights to Fasudil. Retrieved Sep 12, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20191125005076/en/Woolsey-Pharmaceuticals-Signs-License-Agreement-Asahi-Kasei
[11] Lung Therapeutics Pipeline. Retrieved Sep 12, 2020，from https://www.lungtx.com/pipeline/lti-03
[12] MedChemExpress. Retrieved Sep 12, 2020, from https://www.medchemexpress.cn/Proglumide.html
[13] 迪哲医药. Retrieved Sep 12, 2020，from http://www.dizalpharma.com/innovation/P&S
[14] Neurocrine Biosciences Pipeline. Retrieved Sep 12, 2020，from https://www.neurocrine.com/pipeline/additional-pipeline-programs/
[15] Orfan Biotech. Retrieved Sep 12, 2020，from https://orfanbiotech.com/#about

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