直播解读：NASH赛道最新喜讯！主打THR-β的Madrigal又一三期临床成功！股价暴涨220%！

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关键词：临床期临床直播

资讯来源：药时代

发布时间： 2022-12-20

肝病联盟重磅直播：解读Madrigal NASH新药三期临床试验！

Resmetirom（MGL-3196）是由Madrigal公司开发的肝脏甲状腺素受体β（THR-β）选择性激动剂。

在2019年3月，Madrigal公司宣布启动了resmetirom的3期临床试验（MAESTRO-NASH），该研究计划招募2000名NASH及纤维化患者。此外，Madrigal公司还登记了一项resmetirom用于NAFLD患者标志物研究的3期临床试验（MAESTRO-NAFLD-1），Madirigal公司在2019年12月公示其完成了MAESTRO-NAFLD-1研究的第一例受试者给药。

在之前公布的一项78名受试者的II期临床实验中，主要终点为肝脏脂肪分数较基线的变化。在治疗12周时，MGL-3196治疗能够降低肝脏脂肪、纤维化以及转氨酶水平，耐受性良好。MGL-3196治疗36周后，显示肝脏脂肪变性、低密度脂蛋白和转氨酶水平降低，肝纤维化生物标志物改善。使用MGL-3196治疗第12周实现MRI-PDFF评估≥30％脂肪减少的患者中，第36周时表现出显著的NASH组织学缓解，包括39%患者显示NASH消退。

基于这一积极的结果，MGL-3196的3期临床结合标志物研究的结果值得让人期待。

2022年1月31日，Madrigal公司披露旨在治疗NASH的新药Resmetirom首个全球III期临床研究积极的试验数据，给NASH患者带来新希望的同时，也预示着NASH领域的新药开发即将迎来新一轮黄金期。

2022年3月29日， 药时代 特别采访了专注于肝脏疾病研发的 雅创医药首席医学官刘确博士。

刘博士点评如下：

我们很高兴看到NASH领域又一个III期临床试验取得积极的结果。

Madrigal公司为Resmetirom设计了 两个III期临床试验 ，其中MAESTRO-NAFLD-1研究针对NAFLD人群，以安全性作为主要的研究终点，同时设置包括肝脏脂肪含量（MRI-PDFF）及血脂、NITs改变等作为次要终点；MAESTRO-NASH研究则作为NASH适应证注册的关键性研究，招募非肝硬化的NASH人群，参照FDA指导原则，以NASH缓解同时纤维化无恶化（52周）作为首要评估终点，52周治疗之后持续开展延展性研究，以获得长期临床结局终点相关数据（最长54个月）。

Madrigal此次公布的是第一个III期试验的topline数据。数据显示，近1000例患者接受每日80 mg 或100 mg resmetirom治疗52周安全性和耐受性良好（见表1 ）。有效性方面，相对于安慰剂组，治疗52周后resmetirom治疗组平均肝脏脂肪含量下降（MRI-PDFF）超过40%，同时伴随包括LDLc在内的血脂水平的显著改善（见表2 ）。 这与其此前公布的2期研究结果一致，也让我们对MAESTRO-NASH研究能否达到预设的疗效终点充满期待 。

表1（图片来源：Madrigal公司官网）

表2（图片来源：Madrigal公司官网）

根据Madrigal的计划，MAESTRO-NASH研究包含约900例患者52周肝穿结果的topline数据将在2022年第三季度发布。该研究的有效性结果和安全性数据，结合MAESTRO-NAFLD-1研究人群的安全性数据，将支持Madrigal向FDA申请加速审批上市（Accelerate Approval）。 如果一切顺利，我们有望在2023年看到FDA批准第一个用于NASH患者治疗的药物上市。

随着两项研究的逐步推进，一些大家关注的观点或假设也将逐步获得验证，例如：

临床上达到或超过30%的肝脂肪相对改变（MRI-PDFF）是否关联肝脏组织病理学改善（Patel, et al, 2016）？
长期治疗下，THR-β激活带来的NASH缓解，结合血脂（如LDLc, 甘油三酯）改善，是否可以逆转肝纤维化，以及是否可使患者长期获益？

2022年12月19日，Madrigal Pharmaceuticals官网宣布了备受关注的Resmetirom治疗NASH的MAESTRO-NASH III期试验的结果，主要终点和关键次要终点均已达到。

Madrigal首席医学官兼研发总裁Becky Taub医学博士表示，“这些关键的3期临床试验的结果表明，Resmetirom有可能帮助患者改善导致该疾病的潜在脂肪性肝炎以及与肝硬化及其并发症相关的纤维化。顶线数据也增强了我们对Resmetirom安全性和耐受性的信心。“

她补充到，”我们相信，3期临床开发计划，包括MAESTRO-NAFLD-1和MAESTRO-NAFLD-OLE安全性临床试验，以及最近启动的MAESTRO/NASH-OUTCOMES临床试验，为我们的新药申请（NDA）和Resmetirom治疗非肝硬化NASH伴肝纤维化的加速获批提供了坚实的基础。”