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8 月 17 日，据 FDA 官网显示，蓝鸟生物（bluebird bio）基因疗法 beti-cel 获 FDA 批准上市，用于治疗需要定期输血的成人和儿童 β-地中海贫血患者，单次治疗费用为 280 万美元，超过诺华基因疗法 Zolgensma 212.5 万美元的定位，成为「全球最贵药物」。
来自：FDA
beti-cel 是美国首个获批的针对 β-地中海贫血患者潜在遗传病因的一次性疗法，将为患者提供常规红细胞输注和铁螯合剂治疗以外的替代方案。
该疗法的获批是基于多项 III 期研究的阳性数据，研究发现，89% (32/36) 所有年龄和基因型的可评估患者（包括年仅 4 岁的儿童和最严重基因型 (β0/β0) 患者）均实现了输血独立（至少 12 个月不再需要 RBC 输注，同时保持至少 9g/dL平均 Hb 水平）。
本次在美国获批上市商品名为 Zynteglo，与此前在欧洲上市时商品名一致。据 Insight数据库 显示，beti-cel 在 2019 年 5 月在欧盟获批上市，不过 2021 年 4 月蓝鸟生物已经宣布从德国撤市，后续投资者交流中又表示将在 2022 年初从欧洲市场撤出，原因与定价相关。
beti-cel 的临床开发跨越近 10 年，该药在美国的审评延迟并非来自于安全性问题，而是由于 CMC 问题。ICER 在今年早些时候曾给出了积极评价，认为若以 210 万美元定价，该疗法具有成本效益，毕竟相较于持续输血治疗，基因疗法是一种一次性治疗方案。因此，此前业内对该药前景的推测更加积极。
而本次确定定价为 280 万美元，更是彰显其在临床研究中证明的强大而持续的临床益处，以及其在减轻与定期 RBC 输血和铁管理相关的终生医疗保健成本方面的潜力。
Zynteglo 的研发历程
来自：FDA 官方材料
除 beti-cel 外，目前蓝鸟生物管线中有另一款核心产品 Eli-cel（Skysona），同样备受关注。
肾上腺脑白质营养不良（ALD）是一种罕见的 X 染色体连锁代谢疾病，由 ABCD1 基因突变所致。该突变会影响肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP）的产生，随之导致超长链脂肪酸（VLCFAs）在肾上腺皮质以及脑和脊髓的白质中的毒性聚集。
约 40% 的 ALD 患者将发展至脑性肾上腺脑白质营养不良（CALD），其症状常出现在幼年早期，且进展迅速。若不加以治疗，大多数患者面临神经功能严重受损、乃至最终死亡的结局。
蓝鸟生物的 eli-cel（elivaldogene autotemcel）是首个针对 CALD 开发的一次性基因疗法。通过将 ABCD1 基因的功能性拷贝转导至患者自身造血干细胞（CD34+），使患者自身细胞可以产生功能性的 ALDP 蛋白，从而清除因 VLCFA 堆积导致 CALD 中的神经变性。
据 Insight 数据库 显示，eli-cel 的临床研发已经历经至少十年。2021 年 7 月，eli-cel 获 EMA 批准在欧洲上市，商品名为 Skysona。遗憾的是，eli-cel 在欧洲商业化历程并不顺利，上市不到三个月，蓝鸟生物就宣布由于商业策略原因决定退出欧洲市场，放弃了欧盟 EMA 和英国 MHRA 对 Skysona 的监管批准。这一决定可能与定价沟通不顺有一定关系，同期蓝鸟的另一款新药 beti-cel 与德国政府谈判失败而撤出德国。
随着欧洲市场商业化不顺，蓝鸟生物基因疗法的商业化重心也随之转向美国。
eli-cel 研发历程甘特图（Insight）
来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）
然而 2021 年初，安全性隐忧开始逐渐浮现。2 月份，FDA 暂停了 lovo-cel 针对 18 岁以下镰状细胞病患者的临床试验，原因是 2 例患者发展为急性髓性白血病（AML）。lovo-cel 和 beti-cel 为 LentiGlobin™ 针对不同适应症开发的疗法，前者针对镰状细胞病，后者针对 β 地中海贫血。不过针对这一事件，蓝鸟生物在调查后表示不太可能与其慢病毒载体（LLV）相关。
同年 8 月，在 eli-cel 的临床试验中，1 例接受 eli-cel 治疗的患者被诊断患上骨髓增生异常综合征（MDS），这种疾病最终会发展为急性髓系白血病（AML），因而意味着 eli-cel 潜在可能带来致癌风险。经蓝鸟生物调查，MDS 的发生是由于慢病毒载体（LVV）整合入患者基因组所致。FDA 随即要求蓝鸟生物暂停了相应临床试验。12 月，该药的上市审评也遭遇延期，PDUFA 决定日期在 2022 年 9 月 16 日。
