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▎药明康德内容团队编辑
日前，美国化学会（American Chemical Society，ACS）旗下C&EN网站公布了2022年值得关注的初创公司榜单。C&EN是根据这些公司核心技术背后的科学，以及其所能解决问题的广度，从200多家初创公司中选择了十家公司进行介绍。今日药明康德内容团队针对其中5家生物领域公司进行特别报道。下面我们来看一看这些初创公司如何利用创新的化学为人类造福。
图片来源：C&EN官方网站
Alltrna：使用tRNA克服遗传性驱动疾病
tRNA是细胞中蛋白合成机制的重要组分，它通过识别mRNA上的编码，将对应的氨基酸运输到核糖体中，合成多肽链。很多罕见病产生的原因是由于mRNA上的编码错误，造成蛋白合成中产生错误的终止信号。治疗这些疾病的策略之一是使用mRNA或基因疗法来替换错误的编码。
而另一种策略则是替换tRNA，让tRNA识别过早出现的终止密码子，并且添加正确的氨基酸。它的优点在于，由于很多不同疾病是由于同一类型的密码子突变产生的，改变tRNA有望用一种药物治疗多种疾病。
Theonie Anastassiadis博士在Flagship内部联合创建了致力于开发tRNA技术平台的Alltrna。此平台通过使用其专有的试验与机器学习演算法，以识别并测试tRNA修饰的模式，进而使用于疾病的治疗。去年11月，这家公司宣布完成5000万美元的A轮融资。Anastassiadis博士表示，目前公司的主要目标是通过工程化改造tRNA，纠正导致蛋白合成过早终止的无义突变，不过该公司的愿景是利用不同的tRNA改变mRNA的转译结果，修改在癌症和其它遗传性罕见疾病中失调的生物过程。
Delix Therapeutics：推进便捷使用的致幻剂类似物以治疗心理疾病
氯胺酮（ketamine）或俗称的“k粉”在医学上一般作为麻醉剂使用，是一种严格控管的精神药品，但科学家们发现氯胺酮具有潜力修复大脑神经回路，进而治疗具认知与行为障碍的患者。然而由于致幻、昏迷与高血压等副作用，使得氯胺酮无法作为日常处方药物使用，因此若能通过化学修饰，将造成药物副作用的结构去除，并保留具疗效的部分，这将可能使得此类分子成为不需通过专业人员监控，便能使用的精神类药物，用以治疗像是抑郁症等疾病——这便是Delix Therapeutics的共同创始人兼首席创新官David Olson博士，当初建立其位于加利福尼亚大学戴维斯分校实验室的初衷，也是Delix公司创建的愿景。
小分子的化学结构是其产生药理学作用的基础。Delix专有的发现平台可以分析现有许多不同的迷幻药物，以了解每个小分子的亚结构所可能引起的生理作用，进而知道应该剔除或保留的结构成分，以工程化并生产创新的分子药物。这些潜在药物能够靶向大脑内参与突触作用的受体，但却不产生致幻效果。为使药物能够顺利通过血脑屏障，在开发此类药物的过程还需注意维持其分子量在一定限制之内。Delix目前已成功自超过1400个复合物中，筛选出2个先导项目，预计于明年进入临床试验。
若是开发成功，Delix的药物可能会面临与其他致幻型药物相较，较少在政策、监管上的阻力。
DMC Biotechnologies：核心技术使得活生物细胞具有如一般催化剂的可预测性
生物工程产业通过使用细菌、细胞等生物活体来制造人类所需的各类药品与化合物，然而这些微生物生命天然的多变性，常常造成生产制造过程中的许多变数，引起生产延迟、失败等情形。为了解决此一难题，DMC Biotechnologies的创始人Matthew Lipscomb博士与Michael Lynch博士开发了一种突破性技术，使得生物制造过程能够具有如同传统化学反应一般的稳定、可预测性。
这种被称之为“多变代谢控制（dynamic metabolic control）”的技术是一项两个阶段的过程，目的为将细胞的化合物生产功能从细胞生长的过程中分离。此技术运用了基因沉默（gene silencing）与靶向蛋白降解（targeted proteolysis）技术。简而言之，此技术限制了微生物对外在环境应答的能力，并使之聚焦于生产能够有效率进行生物转化作用的酶。
多变代谢控制与传统的生物生产过程相较，对市场而言具有价格低廉与较短生产时间的优势。此外，由于取代传统生产过程许多的化学步骤，此技术亦对环境较为友善。
DMC在今年1月完成近3900万美元的B轮融资，使其总资金达到约5300万美元。在去年，DMC宣布成功完成L-丙氨酸（L-alanine）的商业化生产，并与代谢工程化公司Conagen达成协议，使得Conagen可升级其发酵工厂技术。此外，DMC亦有像是甜味剂木糖醇（xylitol）或其他支链氨基酸产品的开发。
EXO Therapeutics：靶向蛋白酶远端位点以治疗疾病
蛋白酶抑制剂的传统开发策略包括与蛋白酶活性口袋结合的小分子抑制剂，以及与蛋白酶别构位点结合，以改变活性口袋构象的别构抑制剂。这些策略虽然已经产生了多种有效的获批疗法，但是它们能够靶向的靶点数目只占潜在靶点的7%。而且，与活性位点结合的抑制剂通常选择性不强，并且有些活性位点因为蛋白结构很难与抑制剂结合。而与别构调节位点结合的抑制剂可能抑制相关蛋白酶，并且阻断想要保留的次级活性。
EXO Therapeutics独有的小分子药物发现平台ExoSight靶向远端位点（exosites）。它们远离蛋白酶的活性位点，但是与底物和蛋白酶的结合息息相关。这一策略有望精准调节蛋白酶对底物的特异性，并且可能针对此前难以成药的靶点，发现潜在“first-in-class”候选化合物。此策略是基于Broad研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）的刘如谦（David Liu）教授和Salk研究所Alan Saghatelian博士团队，在2019年Nature Chemical Biology上发表的一篇论文。
EXO于去年10月完成7800万美元的B轮融资。EXO将其平台与冷冻电镜、结构生物学、蛋白工程学、以及DNA编码化合物库（DEL）等技术结合，发现和优化靶向远端位点的候选化合物。该公司已经在占潜在靶点30%的不同蛋白酶类型中发现可以靶向的远端位点。目前，它的研发管线中有4款在研疗法，3款用于治疗癌症，1款针对炎症性疾病。
Micropep Technologies：使用微多肽（micropeptide）作为生物除草剂帮助农作物生长
Micropep Technologies的目标是农业界的天花板——开发生物除草剂以选择性地杀死对农作物生长造成极大影响的杂草。为了达成此一目标，Micropep开发了一种天然除草剂，这是基于杂草中，用以控制基因表达的微多肽机制。而Micropep也在今年7月完成860万美元的融资，用以推进其产品的商业化。
微多肽是一种含有10-20个氨基酸的分子，能够刺激细胞内微RNA（microRNA）的生产。而微RNA则能通过与其序列互补之信使RNA（mRNA）的结合，减少或停止这些mRNA所负责的蛋白质生产。在外在环境恶劣的时候，植物便是利用微多肽与微RNA来减少特定蛋白的表达。例如在干旱时，植物便利用这种机制来减缓其生长，并同时释放所储存的水分来度过缺水的难关。Micropep便是希望使用此天然机制，通过微多肽完全停止杂草的生长。而为达成此目的，Micropep的第一步骤便是发现杂草内的靶标蛋白，接着通过人工智能以识别那些控制这些蛋白的微RNA。
Micropep对付杂草的手段有许多优点，首先这是一项全新的机制。由于自1980年以来，农作物公司仅使用的除草剂仅基于一项创新机制，因此这项新机制除草剂将有可能使得农夫们能够杀死那些已对那些合成除草剂产生抗性的杂草。此外，由于这是一项生物型的除草剂，监管审理过程可能因此加速。然而Micropep所要面对的问题便是高昂的生产成本以及所伴随的高昂产品价格。许多生物型的除虫、除草剂在研究过程都展现良好的效力，但却因为生产成本高昂而难以商业化。若Micropep可以解决此问题，此除草剂产品将可能对农业界带来革命性的影响。
此外，在此榜单上还有通过加氢反应自电流制造化学物以吸收二氧化碳的Air company、为食品工业制造天然色素的Phytolon公司、改良锂金属电池开发的Sepion Technologies、将矿业废料与二氧化碳转变成硫酸与建筑材料的Travertine Technologies，以及使用兼性离子（zwitterion）制造抗结垢滤水器的Zwitterco公司。我们希冀这些具有前瞻技术的初创公司能够在不久的将来大放异彩，解决人类社会问题，以改善大众的生活。
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