Hepatology丨毕惠嫦团队揭示PPAR通过YAP-TEAD信号促进肝增大和肝再生的新机制

肝脏疾病在我国及世界范围内严重威胁着人类的健康。活体肝移植和部分肝切除是目前治疗肝癌、肝硬化等终末期肝病首选的最有效手段。肝脏再生能力是肝损伤、部分肝切除及移植术后修复与预后的关键，但调控肝再生的有效靶点和干预药物匮乏。因此，深入研究肝再生机制与潜在靶点有重要意义。

2021年8月13日，中山大学药学院毕惠嫦教授团队在Hepatology杂志在线发表了题为 YAP-TEAD mediates peroxisome proliferator-activated receptor α-induced hepatomegaly and liver regeneration in mice 的研究论文 【1】 。该论文新 发现过氧化物酶体增殖物激活受体 （peroxisome proliferator-activated receptor α , PPARα） 通过作用于肝脏大小的控制器和枢纽信号——yes相关蛋白 （yes-associated protein，YAP） ，促进肝增大和肝再生的新功能机制，为PPARα作为促进肝再生的潜在靶点研究提供理论依据和数据支持，为肝再生潜在靶点的研究提供新视角。

研究人员首先在野生型小鼠、肝细胞特异性Ppar α 敲除 （Ppara^ΔHep） 小鼠及部分肝切除小鼠模型中确证了经典激动剂WY-14643激动PPARα后显著促进肝增大及肝再生的作用，敲除Pparα后该作用消失；免疫组化分析显示PPARα激动可导致小鼠肝脏中央静脉区肝细胞变大和门静脉区肝细胞增殖。进一步机制研究表明，PPARα激动可促进YAP总蛋白表达增加，同时胞质磷酸化YAP（p-YAP）含量减少，核内YAP含量升高；YAP下游CTGF、CRY61、ANKRD1和增殖相关蛋白CCNA1、CCND1、CCNE1等蛋白表达显著上调。Co-localization实验证实PPARα激动可促进YAP核转位。Co-IP实验证实PPARα与YAP具有潜在的相互作用，PPARα的E domain是PPARα与YAP的蛋白互作的关键结合区域。

随后，研究人员发现，YAP-TEAD结合抑制剂维替泊芬显著抑制PPARα所致肝增大作用，提示YAP与TEAD的结合在PPARα所致肝增大中发挥重要作用。AAV-Yap shRNA小鼠和肝特异性Yap敲除 （Yap^ΔHep） 小鼠给予PPARα激动剂，PPARα所致肝增大作用消失，表明PPARα所致肝增大是YAP依赖性的。

综上所述，本研究证实了PPARα可通过与YAP潜在的蛋白互作、促进YAP核转位、影响YAP与TEAD结合、上调YAP下游靶基因，促进肝细胞增大与增殖，进而促进小鼠生理性肝增大及部分肝切除后肝再生。本研究新发现PPARα通过YAP-TEAD信号促进肝增大与再生的新功能机制，为PPARα调控肝脏大小、促进肝增大与肝再生作用提供新观点，为PPARα作为肝再生潜在靶点提供科学证据。

该团队于2019年和2021年分别在Hepatology 【2】 和Acta Pharmaceutica Sinica B 【3】 上以封面文章揭示了另外两个核受体 （nuclear receptors，NRs） ，孕烷X受体 （pregnane X receptor, PXR） 和组成型雄甾烷受体 (constitutive androstane receptor, CAR) ，通过YAP信号通路促进肝增大和肝再生的新功能机制。目前关于PPARα的最新研究成果是该课题组在核受体与YAP调控肝增大与肝再生研究领域的又一力作。

中山大学药学院博士研究生范仕成和高悦为本论文的第一作者，毕惠嫦教授为论文的通讯作者。

原文链接：

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32105

https://doi.org/10.1002/hep.32105

制版人：十一

参考文献

1. Fan S, Gao Y, Qu A, Jiang Y, Li H, Xie G, Yao X, Yang X, Zhu S, Yagai T, Tian J, Wang R, Gonzalez FJ, Huang M, Bi H. YAP-TEAD mediates peroxisome proliferator-activated receptor α-induced hepatomegaly and liver regeneration in mice. Hepatology. 2021; 13. doi: 10.1002/hep.32105.

2. Jiang Y, Feng D, Ma X, Fan S, Gao Y, Fu K, Wang Y, Sun J, Yao X, Liu C, Zhang H, Xu L, Liu A, Gonzalez FJ, Yang Y, Gao B, Huang M, Bi H. Pregnane X receptor regulates liver size and liver cell fate by yes-associated protein activation in mice. Hepatology. 2019; 69(1):343-358. 

3. Gao Y, Fan S, Li H, Jiang Y, Yao X, Zhu S, Yang X, Wang R, Tian J, Gonzalez FJ, Huang M, Bi H. Constitutive androstane receptor induced-hepatomegaly and liver regeneration is partially via yes-associated protein activation. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2021; 11(3):727-737.

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