全球新冠疫情形势严峻，国内也有几地出现疫情，新冠疫苗已得到广泛接种，但抗病毒药物仍然匮乏。之前的研究表明3C样蛋白酶(3CL)在冠状病毒中高度保守，是重要的成药靶点，通过高通量筛选和计算机辅助药物设计发现了候选抑制剂，然而这些药物大多缺乏体内效果、安全性、药物代谢方面的研究。迫切需要开发新结构的抗病毒药物，特别是基于老药新用策略快速研发药物。

近日，北京大学定量生物学研究中心来鲁华团队联合中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所谭文杰团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 上发表研究快报，研究者发现Nrf2激活剂甲基巴多索隆和巴多索隆能够在体外及细胞模型上通过多种机制发挥抗病毒效果。

研究者筛选了具有亲电基团能够共价结合新冠病毒3CL蛋白酶的化合物，其中233个通过临床审批或在研，特别是甲基巴多索隆和巴多索隆等化合物IC50<30微摩尔。在Vero细胞和Calcu-3细胞上也发现这两种化合物能够显著抑制病毒复制。

通过酶动力学研究发现，在抑制剂存在下酶活性迅速停滞，表现共价抑制特征。同时化合物表现为时间依赖的抑制作用。通过质谱、分子对接等方法解析了两种化合物可逆结合3CL蛋白酶，通过氢键、疏水相互作用等嵌入蛋白酶的疏水口袋，巯基与活性碳原子形成稳定的共价键。通过热力学研究也证实了酶与抑制剂结合的特异性。

本期编辑：Reynard Fox

审阅：Tony

来源：Nature

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