NEO说｜ESMO 2020 ：盘点新生抗原临床研究进展

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关键词：临床抗原进展ESMO

资讯来源：裕策生物

发布时间： 2020-09-25

《NEO说》是裕泰抗原的新生抗原资讯栏目，这是《NEO说》的第20篇行业进展。

2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）线上年会于9月21日刚刚落下帷幕，Neo君汇总了此次ESMO官网公布的摘要，以下是国际个体化新生抗原治疗领域的最新进展。

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Roch e / BioNTech：乳腺癌； BNT12 1、BNT114

众所周知，侵袭性三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏常规药物靶点表达，早期和晚期疾病的总生存率很差。Roche/BioNTech发起的“TNBC-MERIT”是一项I期试验（NCT02316457），用于评估手术和（新）辅助化疗后TNBC患者静脉注射编码不同肿瘤抗原类别的脂质体RNA疫苗的可行性，安全性和免疫原性。最新进展显示，该研究已经完成39名患者招募，将于2020年11月1日完成试验。（MERIT：The Mutanome Engineered RNA Immuno-Therapy）

TNBC-MERIT试验使用两种互补策略，即IVAC®WAREHOUSE（又名BNT114）和IVAC®MUTANOME（又名BNT121）概念，从而为每位患者提供了两种定制的IVAC® investigational medicinal products (IMPs)。

试验设计方案为：前两组患者接受了提前定制好的非突变共有肿瘤相关抗原，即IVAC®WAREHOUSE，分别带有或不带有通用的辅助性T细胞表位。例如第一组患者接受四种RNA的治疗，其中包括从BNT114选出的2至3个变异RNA（通过RT-PCR分析，以及预先确定的cut-off值筛选出3种RNA）加p53 RNA。在第三组中，为患者接种了BNT121疫苗，也就是IVAC®MUTANOME，这是一种个体化新生抗原特异性免疫疗法（iNeST），编码衍生自NGS确定的多达20种癌症突变表位。在本次ESMO报告中BioNTech 以poster的形式发布了BNT121疫苗接种患者的免疫应答（通过IFNγ-ELISpot，多聚体染色）的初步数据分析结果。

结果显示，14位接受BNT121治疗的患者中均产生免疫原性数据。诱导大量针对单个新表位的T细胞反应，反应强度很高（高达外周血CD8+T细胞的10.3％），其中一位患者10种新生抗原的CD4 +和CD8+T细胞出现应答。此外，完成疫苗接种后，T细胞可以维持至少6个月的高水平反应。

另外，因为MERIT项目（The Mutanome Engineered RNA Immuno-Therapy (MERIT) project）得到了《欧盟研究、技术开发及示范活动第七框架计划》约780万欧元的支持，BioNtech将带领其他4家成员（如上图）完成GMP级别RNA疫苗生产、共有新生抗原筛选、监测临床试验中疗效相关的Biomarker等7项指标，建立肿瘤共有抗原的RNA疫苗仓库，以解决超过95％的TNBC患者的需要，并建立及时按需生产针对多种肿瘤特异性突变的个性化RNA疫苗的生产工艺。

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Genocea ：泛癌种；GEN-009

Genocea Biosciences的GEN-009疫苗临床研究（NCT03633110）是目前新生抗原个体化疗法中临床试验数据显示疗效最好，也是少数进入II期临床的项目之一。该研究旨在评估个性化佐剂疫苗GEN-009，用于治疗实体瘤患者的安全性，耐受性，免疫原性和抗肿瘤活性。之前的研究显示，经过由Genocea开发的ATLAS™筛选得出99％的多肽在患者体内产生了免疫反应。

试验方案设计：该研究为单臂试验，经过NGS测序和ATLAS™平台筛选后，得到多达20种多肽的GEN-009个体化新生抗原疫苗。符合条件的晚期癌症患者在疫苗生产过程中接受了护理标准（SOC）PD-1 CPI +/-化疗，然后在6个月内接受了5剂个体化疫苗，过程中继续接受PD-1 抗体治疗。GEN-009的效果判定将根据接种前与接种后肿瘤体积的变化，通过自身对照进行评估。

结果显示，在18位泛癌种的患者中鉴定出4~99种新生抗原。迄今为止，已有8例患者接受了GEN-009疫苗接种：6例与SOC PD-1 CPI联合接种，在疫苗接种之前出现进展的2例患者接受了挽救方案，总计共注射24剂疫苗。与GEN-009相关的AE包括4位患者的1级注射部位反应，无DLT。

有趣的是，通过监测发现，经过ATLAS™筛选得出的刺激性和抑制性多肽在PD-1治疗期间发生了“反转式”的变化，出现更多的刺激性靶点和更少的抑制性靶点，这无疑显示了CPI联合个体化疫苗的强强作用机制。

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Iovance ：宫颈癌； LN-145

LN-145是一种离体扩增的自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）产品，此前NCI的临床研究中证明TIL对晚期宫颈癌患者有效，具有44％的ORR和85％的DCR。NCT03108495旨在采用非清髓性淋巴结清扫准备方案后，评估输注LN-145继之以IL-2的过继细胞疗法用于治疗复发，转移或持续性宫颈癌的患者。本次ESMO会议上，Iovance发布了LN-145 clonal TIL的组成，clonal TIL的体内机制与临床反应，患者接受TIL治疗的持续性以及HPV反应性之间的关系。

研究方案设计：对来自27位患者的LN-145 TIL产品进行CDR3 RNA-seq检测并建立一个repertoire，然后在每个患者的输注前和输注后通过PBMC进行监测。使用已知的统计方法来确定克隆多样性，样品之间的重叠以及与临床反应和HPV反应性的相关性（通过与载有多肽的自体APC共同培养进行评估）。

结果显示，特异性的clonal TIL和相应的多样性指数分别平均为25,222 [3,829-87,751]和7.83 [4.7-11.4]，并沿着前后曲线分布，其中10个最丰富的clonal TIL占总 repertoire 约42％，在27例患者中，有3例检测到少于1％的克隆。Clonal TIL在所有输注后的时间点都持续存在。D42共有2043个克隆，分别代表LN-145和PBMC的11％和20％，以及total TIL（66％）和total D42（57％）组成的很大一部分。此外，多达47％的TIL产品对HPV没有响应。

总而言之，LN-145是一种高度多克隆且个体化的产品，具有体内持久性。每种TIL产品的特异性以及对HPV非反应性TIL的反应观察都突出了鉴定单个TCR作为活性的共同介质的挑战，同时也证明可以使用LN-145和个体化新生抗原来治疗实体瘤。