3类化药研发将重焕生机 | 第一现场

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关键词：药研发药研发

资讯来源：研发客

发布时间： 2021-02-05

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恒瑞医药注册总监朱林有着多年仿制药注册申报经验。他在DIA中国、泰格医药和研发客主办的 “新法规下3类药和5类化药临床研究和注册策略研讨会”上，在线讲解了对新3类药临床研究和注册申报的思考。

他感受到最大的变化在于，新法规对3类药取消了“PK+100例”随机对照临床试验的规定，制定出以科学为基础、同时基于ICH E5、E17、E6技术要求，给予申请人更多主动权思考立项和研究目的，更加灵活科学。他以科伦药物研究院注册总监谢昵提供的PPT主要内容，与大家分享了化学3类药的注册临床要求。

根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》、《国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告》等要求，自2015年12月1日起，化学药生物等效性（下称BE）试验由审批制改为备案管理。次年3 月 4 日，原国家食品药品监管总局发布了《化学药品注册分类改革工作方案》，该方案对3类化药的新定义是“仿制境外上市、境内未上市的药品”，体现出3类化药完成了新药到仿制药的身份转变，并随着新《药品注册管理办法》和2020年10月出台的《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》（下称《技术要求》）的落地，仿制境外已上市境内未上市的3类药的申报迷雾渐渐拨开。朱林与谢昵认为，3类化药仿制药身份的确立只是行政定位，并不改变其基于原研/参比制剂已有临床数据进行验证性临床研究的实质。

“新3类化药”可能的注册情形

自从2016年试行新的注册分类以来，3类化药的研发、立项和申报有所减少，逐渐走入低谷。

2016年新分类出台后3类药申报数量明显降低，后慢慢走出谷底。

数据来源|戊戌数据

另一方面，我国对境外创新药临床研究的申报路径越发明确和开放，接受境外临床研究数据和鼓励早期临床试验，境外原研药在中国的前景越来越明朗，获批越来越快。

恒瑞医药注册总监朱林

对于3类化药，国内多家公司都在改变策略，不开展验证性临床。 “既然原研已进行中国注册，仿制药不妨就等一等按照4类药申报。”朱林说，这样就让3类化药回归其初衷——当原研化药不来中国注册的时候，3类化药可以保障中国患者的用药可及性。需要指出的是，新3类取消了监测期，对首仿和后续申报申请人的临床研究要求尚未在公开的规定上予以明确，3类药开展验证性临床试验存在一定的顾虑。

付洁鹰认为，3类药归成仿制药，但其临床研发路径并非照搬传统仿制药的理念。

“新3类化药目前在注册分类上虽是仿制药，但实质与5.1类药相似，从中国境内的临床实践来说具有新药的属性。”朱林说。根据《技术要求》，仿制药研发时应首先确定参比制剂，主要为欧盟EMA、美国FDA和日本PMDA批准上市并被列为参比制剂的药品。而3类化药的临床试验则要与原研药品临床试验要求一致，包括安全有效且无种族敏感性、安全有效但缺乏种族敏感性数据或存在种族敏感性、安全有效性数据不充分或显示无效存在安全性问题这三种情形。除了开展必要的临床试验，境外仿制药也可以直接提出上市申请，豁免临床。

朱林和谢昵总结了3类化药可能需要进行的注册临床试验情形：

第一种是BE试验，可豁免验证性临床试验仅以BE试验申请注册；

第二种是豁免BE及其他临床试验，由境内外临床数据支持，通过体外评价证实与原研一致；

第三种是验证性临床试验，无法或无需进行BE试验的品种，通过验证性临床试验证实有效及安全性；

第四种是BE+验证性临床试验，BE证实与原研生物等效，验证性临床确证疗效及安全性；

第五种是剂量探索+确证性临床研究，有种族差异的，需以新药临床思路进行仿制药临床研究。

BE试验和豁免临床的具体案例

为了让与会者更好地了解3类药可能的注册临床研究类型，朱林以实际案例分析说明。

案例一：拉考沙胺注射液国内首仿企业桥接原剂型用BE支持上市

拉考沙胺注射液国内首仿企豁免临床的关键在于该药的药代特性为口服生物利用度约为100%，原研片剂批准进口，有国内临床数据充分，注射剂通过与片剂BE等效豁免临床。

案例二：唑来磷酸注射液以BE试验及验证豁免临床试验

这一品种的豁免临床有一定的特殊性，如：原研小针及国产粉针、小针上市多年，疗效安全性充分验证；100ml:4mg唑来膦酸注射液的原研产品明确，与已上市品种适应症、用法用量相同，最终获准豁免验证性临床试验。而如果注射液与国内上市的浓度不同，一般是需要重新进行临床试验的。

案例三：豁免BE临床验证性临床试验

朱林说，关于豁免临床试验的法规和指导原则有ICH M9《基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免》，2016年CFDA《人体生物等效性试验豁免指导原则》，2018年5月31日NMPA发布可豁免或简化人体生物等效性(BE)试验品种（第32号、136号通告）以及2019年CDE新注册分类化学仿制药参照的《人体生物等效性豁免指导原则》进行研发与技术审评。

案例四：剂量探索+验证性临床支持上市

国内自2011年至今，共有60家国内企业按照原3.1类递交了罗氟司特片临床试验申请并获得了试验通知书，因中国受试者暴露量与境外人群的差异，要求进行药代动力学研究和剂量探索等。

朱林认为：“《技术要求》对3类化药临床研究和注册路径清晰明确，申请人要具体案例具体分析，需要具备医学和临床团队与CDE沟通，而不再是重复的申报路径。新3类药从立项开始重点就在于评估临床豁免的可行性，确定好参比制剂后做到药学等同，再计划相匹配的注册路径进行注册申报，最终获准上市。最后，对3类药是否有数据保护或市场独占期目前还没有明确规定，只有这些政策确定之后，我国3类药的研发才没有后顾之忧，重新焕发生机。”

互动

主持人：百济神州全球药政科学部负责人、高级副总裁闫小军（左一）

嘉宾

常建青泰格医药政策法规事务副总裁

付洁鹰应世生物注册事务高级总监

寇壬花百济神州药政科学部高级总监

桑艳双百济神州注册副总监

朱林恒瑞医药注册事务总监

闫小军：新《药品注册办法管理》中对于药品注册新分类和《技术要求》落地后，我们面临的机会和挑战有哪些？

付洁鹰：

《技术要求》是CDE写得最好的指导原则之一，十分科学、严谨且具有全球视野。例如，明确对新适应症、新剂型、新用法用量提供了豁免临床的机会。但法规需要跟科学匹配，MAH制度、受理要求等仍对该指导原则的执行存在一定阻碍，希望能改进。同时，接受境外数据并非意味着可简化临床试验，但不意味着不做临床试验。我国的临床试验体系仍旧相对薄弱，特别是转化医学，因此体系的建设与药品审评审批改革同样重要，关乎我国的医药产业创新。

寇壬花：

此版《技术要求》逻辑非常清楚，指导方向科学明确。结合国家药品监督管理局组织起草了《药品上市后变更管理办法（试行）（征求意见稿）》，对“license- in”（引入项目）的初创公司非常重要。涉及到境外生产药品地产化的，具体的申报路径和管理模式尽早明确会更好的指导行业发展。

桑艳双：

新法规增加了豁免临床研究的机会，但对注册人员的要求非常高，需要充分评估项目的临床需求和境外数据，把握好尺度与CDE交流，减少CDE的审评压力。

常建青：

《技术要求》撰写的科学逻辑非常清晰。化学药品临床开发，对于原研产品在中国尽早申请上市注册的话，首选加入全球同步开发，包括早期同步研究，遵循ICH E5桥接境外数据，遵循 ICH E17计划和设计国际多中心临床试验，遵循 ICH E6 实施临床试验。这样有机会在申请注册时豁免或减免临床研究。需具体问题具体分析，沟通交流十分重要。

泰格医药政策法规事务副总裁常建青老师

朱林：

国家药监部门鼓励境外原研药到中国开展早期临床试验，促进创新药更早更快在中国开发上市。我们可以看到2020年以来CDE临床试验登记平台登记进行研究的化学3类药屈指可数，很多在完成生物等效研究后未见开展验证性临床，多是计划等进口原研药获批上市以后按4类药申报，4类和3类药对于仿制药来说在国内的“身份”基本一致。

现阶段“license- in”是一个热点。但挑战在于，“license- in”项目申请人和生产产地何时能转到国内？当前阶段，国内独立进行桥接性临床研究时间一般也较长，而在境外如美国，只要NDA被纳入了优先审评，审批速度就会较快，很可能在中国完成桥接临床研究申报生产时该品种在美国已获批，而到国内申报时如果完不成生产场地往国内的转移，可按化学5.1类申请进口，或等临床和生产完全转到国内以后，按3类申报。所以“license in”是机遇和挑战并存。

闫小军：《药品注册管理办法》中第四条规定“境外生产药品的注册申请，按照药品细化分类和相应申报资料要求执行。”这意味着不再提及进口药的概念。目前不少跨国公司在中国建厂，5.1类药物如果考虑地产化，有怎样的机遇和挑战？

寇壬花：

地产化有两种情况，一是早期引入产品在III期关键注册研究之前转地产化，上市时同步转厂，与国外也同步上市。第二种是先进口，再转地产。按照2021年1月13日发布的《药品上市后变更管理办法（试行）》及说明，已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，境内申请人可以按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请，符合要求的可申请成为参比制剂。具体申报资料要求药审中心会另行制定。

同时为避免政策变化影响行政相对人的权益，境内持有人可在2023年1月15日前继续按照518号文（关于印发药品技术转让注册管理规定的通知》（国食药监注〔2009〕518号）中的要求开展研究并申报补充申请，逾期停止受理。

付洁鹰：

从注册实操层面并不存在太多困难。如临床试验过程中变更产地涉及跨境问题。国内和国外是合法的授权或转让关系，只需从程序上满足中国法规要求，申请境内IND，来继续承接临床试验的运行，但需要将此变更与国内的临床研究中心和伦理解释澄清。通常会选择在I到II期临床试验就换，科学上并不存在太大问题。

我们把临床试验期间变更产地的风险看得过于严重，包括III期临床试验。在美国，即使是III期临床试验期间变更产地也是时常存在的，而这对监管机构并没有增加实际风险，相反申办方可能会承受不同产地带来的有效性评估的变异可能性。基于ICH 药品质量源于设计的理念，药品的核心属性是研发数据和知识产权，而非产地。

常建青：

MAH跨境委托生产在实践中还不能实现。比如，产地在境外，持有人可以在境外变更但不可以从境外变更成境内，或者产地在境内，持有人可以在境内变更但不可以从境内变更成境外。随着在境外现场核查能力的建设和提升，业界呼吁尽早考虑允许跨境委托生产，以给企业更多商业选择。比如，现在有相当一部分新药是从境外引进，有希望MAH是境内企业，但产地保留在境外不变，目前不可行。

闫小军：如果原研药没有开发第二适应症，仿制药先申报了，此时原研药的注册路径怎么走？

付洁鹰：

如果全球批了第二个适应症，仿制药抢了申报3类，原研药在国内注册增加国内已批准适应症，可以按补充申请减免临床的路径。第二种情况是如果仿制药抢了2类改良型申报，原则上应给予数据保护，原研可选择数据保护期结束免临床申报，或自行完成临床申报。

朱林：

这分两种情况，一是国内仿制药做了境外原研批准但境内尚未批准的适应症，仿制药的该适应症已在中国注册获批。如果原研药之后进入中国，我认为不能直接豁免临床，因为存在监测期。当然，从2019年12月开始，国内的生产批件已不再体现监测期，而计划数据保护等其他手段来代替，但相关政策尚未出台。目前在实际注册过程中我们发现监测期的概念还在用。对化学3类药设置一定的监测期（或市场独占期）有其现实意义，也可保证公平。

闫小军：新法规更灵活和科学，让我们根据产品特点科学地制定和设计注册策略。对注册和研发人员知识、技术和判断力的要求更高。注册人员和研发人员要评估产品特点，包括安全性有效性和种族敏感性，制定研发策略并与CDE沟通。希望注册人员能提升自己，探索更优的注册路径，引导研发，加快新药送到患者手中。

（感谢谢昵老师和其他讲者对本文的指导）

总第1245期

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