肝癌药物发展简史

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肝癌是中国发病率排第4位、死亡率排2位的恶性肿瘤，患者五年生存率只有10%。肝癌有效治疗药物十分匮乏，索拉非尼的上市填补了肝癌一线靶向用药的空白，但是它也只能延长近3个月的总生存期，ORR只有2%-3%。

随后上市的靶向药物如仑伐替尼、瑞戈非尼等也并没有带来显著的生存期改善获益。目前认为，肿瘤药物难开发的最主要原因在于其异质性。而肝癌恰恰是异质性最强的恶性肿瘤之一。由于肝癌的高度异质性，迄今为止未找到肝癌相关的“癌基因依赖”，因此肝癌的分子靶向疗法经过十多年的开发也疗效甚微，且理论依据不足。

随着免疫检查点抑制剂的上市，给靶向疗法不耐受患者或者产生耐药性的患者带来了希望。免疫检查点抑制剂（PD-1/L1、CTLA-4，LAG-3等）、靶向GPC3的CAR-T疗法和TCR-T细胞疗法、肿瘤疫苗等其他免疫疗法成为肝癌研发的新探索方向。

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肝癌药物开发现状

1. 肝癌患者生存率排末位

与其他癌症相比，肝癌的治疗选择十分有限。肝癌不仅对放化疗不敏感，并且索拉非尼等靶向疗法的ORR也只有2%-3%。在所有类型肿瘤中，肝癌患者的五年生存率是最低的，只有10.1%左右，远低于所有肿瘤患者的平均五年生存率30.9%。我国所有种类肿瘤患者的五年生存率对比见图1。

▲图1 中国各种类型癌症患者五年生存率对比

来源：Cancer survival in China, 2003–2005: A population-based study. Int. J. Cancer, 136: 1921-1930.

2.肝癌研发的高失败率

美国FDA直到2007年才批准上市肝癌的首个一线靶向药物索拉非尼 （索拉非尼早在2005年底批准上市治疗肾癌） ，后又经过十多年才在2018年批准上市肝癌的第2个一线靶向药物仑伐替尼。肝癌药物研发的失败率极高，临床研发的终止比率高达74%。全球肝癌研发的药物在不同临床阶段的分布见图2。

▲图2 全球肝癌临床在研/终止的药物分布/个

来源：Datamonitor

肝癌药物临床开发的种类，包括：小分子靶向药、单克隆抗体、细胞疗法及核酸类药物等。各种类型药物开发的数量占比见图3。

▲图3 全球临床在研肝癌药物的种类占比

来源：Datamonitor

3.肝癌的高异质性

国际上近年批准上市的肝癌靶向药物寥寥无几，众多III期临床研究以失败告终。异质性被认为是肿瘤不能被治愈的最主要原因，而肝癌是异质性最强的恶性肿瘤之一。肝癌的高度异质性，使其至今为止没有发现相关的“癌基因依赖”，因此分子靶向疗法的疗效甚微。

某项研究对10例乙肝相关肝癌患者的55个不同位置的肿瘤病灶进行基因检测和药敏测试。研究发现，同例患者不同位置的肿瘤组织的基因突变差异率为12%-68%。因此，肝癌中单个病灶的检测结果并不能完全反映患者肿瘤的全部特性。

癌转移与肿瘤患者死亡密切相关，而肝癌的原发灶和转移灶之间的异质性与癌内的异质性既相似又不同。对于肝内转移灶，90%的基因突变与原发癌共有，而肺转移灶中仅有38%-78%突变与原发癌相同。

约50%的肝癌患者初诊即为多发肿瘤，既可单克隆起源，也可多中心发生。研究发现，“多中心起源”的肝癌之间的突变谱和拷贝数变异谱几乎完全不同，患者预后一般较好；“肝内转移癌 （单中心） ”与其来源的原发癌突变谱和拷贝数变异谱高度相似，患者预后一般较差。

此外，多结节融合肝癌中不同结节来源的单个肿瘤细胞之间的突变谱和拷贝数变异几乎完全不同，提示了肝癌组织形态学的复杂性及其对肿瘤异质性的影响。

肝癌微环境中免疫炎性细胞，在密度、位置分布、表型及功能状态等方面存在着显著差异。免疫微环境的异质性，使得不同肝癌患者的复发转移风险显著不同。肝癌细胞利用免疫细胞在组织中迁移和分化的时空特性，来对其进行动态驯化和编辑，导致了局部免疫抑制。

其中趋化因子及其受体表达谱的差异决定了肝癌微环境免疫炎性细胞的种类、浸润程度、组织特异性分布与临床预后。目前研究发现，肝癌通过CXCR2-CXCL5轴招募中性粒细胞、促进血管生成和癌转移；癌周微环境中巨噬细胞以癌为中心呈向心性梯度分布，受CSF-1-CSF-1R轴调控，以促进癌转移和耐药；CCL15是肝癌微环境表达最高的趋化因子，特异性招募CCR1+单核细胞，构成“CCL15/CCL16-促癌微环境”正反馈环路。

另外，非经典趋化因子“CCL19/CCL21-CCRL-1轴”调控CCR7+初始Treg样细胞在微环境的聚集和分布、并驯化微环境其他免疫细胞。

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肝癌的流行病学研究

1.全球肝癌流病分析

中国肝癌发病率高居世界首位，是名副其实的肝癌大国。全球每年新发肝癌患者超90万例，中国患者占比近一半，其中80%为原发性肝癌。全球范围内，肝癌多发于东南亚、西太平洋地区和撒哈拉沙漠以南的某些非洲国家，50%地区的肝癌发病率在30/10万以上；而澳洲、欧美等地区属低发区，其发病率在5/10万以下。全球年龄标化的肝癌发病率分布见图4所示。

▲图4 2018年全球年龄标化的肝癌发病率（人/100,000）

来源：GLOBOCAN 2018. Graph production:IARC (http://gco.iarc.fr/today), World Health Organization.

据GLOBOCAN2020统计，肝癌新发90.6万例，在所有癌症中排第6位。前5位分别是：乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌和胃癌。肝癌死亡人数83万例，低于肺癌的179.6万例和结直肠癌的93.5万例，超过了乳腺癌和食管癌排第3位。

肝癌的主要发病因素是乙肝病毒或者丙肝病毒的慢性感染，两者分别导致了56%和20%的肝癌患者死亡。自20世纪70年代以来随着乙肝疫苗的引入，有效降低了东亚地区的肝癌发生率。中国从1992年开始全国范围内推广乙肝疫苗接种，2005年实现了新生儿乙肝疫苗接种完全免费。

2009-2011年，对2001年之前出生的未完成接种的儿童实施了补种，累计补种6831万人。这一系列措施使大众乙肝病毒感染率大大降低。2006年中国人群 （1-59岁） 乙肝病毒表面抗原携带率为7.18%，与1992年相比下降26.4%。丙肝特效药索非布韦于2013年底在美国批准上市治疗慢性丙肝感染，病毒清除率高达96%，大大降低了丙肝感染导致的肝癌死亡人数。

2.中国肝癌流病分析

中国高发癌症前3位分别是：肺癌、胃癌和结直肠癌；肝癌排第4位。中国癌症发病率排位情况见图5。

▲图5 中国2015年和2020年各种癌症的发病人数/10,000

来源：Chin Med J (Engl). 2021 Apr 5; 134(7): 783–791.

 

中国癌症死亡率最高的肿瘤是肺癌，肝癌紧随其后排第2位，胃癌、食管癌和结直肠癌分列第3、4、5位。其他癌症的死亡排位情况见图6。

▲图6 中国2015年和2020年各种癌症的死亡人数/10,000

来源：Chin Med J (Engl). 2021 Apr 5; 134(7): 783–791.

我国肝癌发病呈明显地域性分布特征。浙江、广西、江苏等沿海地区，内蒙古和吉林是肝癌高发地区。从肝癌的地区分布特点来看，华东、华南和东北明显高于西北、西南和华北，沿海高于内地。这些地区肝癌高发的主要原因有：沿海地区气候炎热，为致癌物黄曲霉素的滋生创造了条件，增加了患肝癌的风险；沿海地区病毒性肝炎的感染率相对较高。

一些农村居民喝沟塘水或受污染的水，也会增加患肝癌风险；东北地区的高发，可能是喝酒所导致的肝癌，长期饮酒会使肝细胞反复发生脂肪变性、坏死和再生，导致肝硬化，最终转化为肝癌，由肝硬化转化成肝癌的比例高达70%。

中国肝癌发病率和死亡率存在明显的城乡差异。农村肝癌发病率和死亡率均高于城市。2003-2007年中国农村肝癌粗发病率是城市的1.51倍，中标发病率是城市的1.79倍。农村肝癌粗死亡率是城市的1.52倍。

 

3.趋势

据临床研究显示，因饮食结构复杂，不健康饮食状况普遍，肝癌的发病率呈现逐年上升趋势。中国肝癌中标发病率2010年以前呈增长趋势，而后一直到2014年都趋于平缓，数据显示，中国肝癌粗发病率基本稳定，十年间肝癌粗发病率平均值为27.75/10万，其中男性肝癌粗发病率约40/10万，女性粗发病率明显低于男性。女性粗发病率从2006年最低的13.65/10万上升到了2013年的15.25%/10万。2005年-2014年肝癌发病率变化趋势见图7。

▲图7 中国2005-2014年肝癌发病率变化趋势

来源：肝癌流行现况和趋势分析[J].中国肿瘤,2020,29(3):185-191

备注：Crude incidence，粗发病率；ASIRC，年龄标化发病率（以2000年中国人口标准统计）；ASIRW，年龄标化发病率（以世界人口标准统计）

 

据中国肿瘤登记中心统计，2005-2014年肝癌粗死亡率介于24.7/10万—26.67/10万，十年间平均值是25.66/10万。男性肝癌粗死亡率平均值为37.02/10万，高于女性肝癌的粗死亡率的平均值13.82/10万。中国肝癌死亡率2005-2014年间的变化趋势见图8。

▲图8 中国2005-2014年肝癌死亡率变化趋势

来源：肝癌流行现况和趋势分析[J].中国肿瘤,2020,29(3):185-191

备注：Crude incidence，粗死亡率；ASIRC，年龄标化死亡率（以2000年中国人口标准统计）；ASIRW，年龄标化死亡率（以世界人口标准统计）

 

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肝癌的治疗策略

1.治疗指南

糖尿病、NASH、乙肝等都有可能发展成肝癌。目前全球约有1.3-2.1亿例丙肝慢性感染，丙肝感染者中约10%-40%进展成肝硬化，约1%-5%进展成肝细胞癌 (HCC) 。中国肝细胞癌患者的抗HCV阳性率为10%。

据2020年发布的中国肝癌多学科综合治疗专家共识，Ia期肝癌治疗方案是手术切除和消融；Ib期和IIa期在此基础上增加TACE （经动脉化疗栓塞） 。Ia期-IIa期都涉及了肝移植。

IIb期-IIIb期肝癌患者，一线治疗为：TACE、索拉非尼、仑伐替尼和FOLFOX4 （氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙） 。二线治疗为瑞戈非尼。IV期肝癌患者的治疗，主要为对症支持、舒缓疗护和肝移植。此共识未涉及后来上市治疗肝癌的免疫疗法。中国肝癌临床分期的治疗路线见图9。

▲图9 中国肝癌临床分期及治疗路线

来源：中国肝癌多学科综合治疗专家共识（2020年）

备注：HCC为肝细胞癌；PS为体力活动状态；CNLC为中国肝癌分期；TACE为经动脉化疗栓塞；FOLFOX4为氟尿嘧啶、奥沙利铂、亚叶酸钙；UCSF为美国加州大学旧金山分校。

2.化疗药

肝癌具有高复发、高转移，高致死率的特点。肝细胞癌在原发性肝癌中最常见，占比超85%。肝癌起病隐匿、早期诊断率低，这就使很多病人丧失了手术切除的机会。化疗药是晚期肝癌的重要治疗手段之一。

不同种类化疗药物所产生的疗效不同，毒副作用不一致，耐药性也会存在差异。肝癌化疗药的迭代主要围绕降低毒副作用和减缓耐药性这两点来开发。肝癌的化疗药按不同作用机制分类、代表药物、临床应用及毒副作用信息见表1。

▲来源：化疗药治疗肝细胞癌的研究进展[J]. 国际药学研究杂志,2020,47(12):1088-1093.

备注：FOLFOX4：奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶

 

研究显示，肝癌对常用化疗药的敏感度较低，原因可能是肝癌细胞对化疗药存在普遍的内源性耐药。因此化疗药对肝癌的杀伤作用并不理想。TACE又会进一步诱导其产生获得性耐药，最终导致化疗失败。这当中的耐药机制非常复杂，包括多药耐药 (MDR) 、拓扑异构酶量和活性改变、病灶数目等。

其中MDR在肝细胞癌进展中是产生耐药的最主要原因，它促使肿瘤部位外排药物、阻碍肿瘤细胞凋亡功能、刺激产生肿瘤干细胞等。因此，加大剂量或者改用杀伤能力更强的药物，将会给患者带来更大的负担，从而加重耐药性。

与单纯化疗相比，多项试验表明TACE可显著延长肝癌患者的总生存期。目前TACE通常采用改良Seldinger方法，化疗药采用顺铂、阿霉素等，栓塞材料一般采用吸收性明胶海绵颗粒等，具有疗效确切、创伤小等优点。因此，TACE是治疗不可切除肝癌的首选治疗方案。但是TACE也会引发多种并发症，其中严重并发症会延缓术后康复，最终影响患者预后。

 

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肝癌的靶向疗法最新进展

1.靶向疗法抗肝癌上市进展

近年肝细胞癌的系统治疗药物取得了很大进展。目前上市的靶向疗法主要为多靶点激酶抑制剂和抗血管增生类药物。多靶点激酶抑制剂上市品种均为口服小分子药物，包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼和卡博替尼。抗血管生成类抗肝癌药物，近年上市了抗体药物雷莫芦单抗。

现有靶向疗法使大部分肝癌患者的中位总生存期延长到1年左右，并保证其维持良好的肝功能能接受序贯治疗。全球批准上市的抗肝癌靶向疗法的关键临床研究结果见表2。

▲来源：Systemic treatment of hepatocellular carcinoma. An EASL position paper. Journal of Hepatology, 2021.

备注：TTP：疾病进展时间；OS：总生存期；PFS：无进展生存期；ORR：客观缓解率；AE：不良事件；HFSR：手-足皮肤反应；post-SOR：索拉非尼治疗后；AFP：甲胎蛋白

索拉非尼由德国公司拜耳研发，最先于2005年获得美国FDA的上市批准治疗肾癌。后于2007年底获得FDA的批准上市，用于不可切除肝细胞癌的治疗。索拉非尼的上市，结束了十年来FDA零上市肝癌系统治疗药的局面。2009年索拉非尼在中国获批上市。

肝癌由于早期症状不典型和诊断困难，基本上大部分患者确诊时已进展成局部晚期或远处转移肝癌。超过85%的患者已经不适用于手术切除。而肝癌对化疗药物的治疗几乎不见效。

索拉非尼的获批上市，延长了肝癌患者的总生存期 （与安慰剂对照，mOS:10.7个月vs 7.9个月） 。使患者的客观缓解率从1%提高到2%。且临床研究表明，口服索拉非尼的病人耐受性良好，很少有患者因副作用而终止服用此药。

已上市的治疗不可切除肝癌的靶向药物，除索拉非尼外，还有日本卫材公司研发的仑伐替尼。仑伐替尼最先于2015年获得美国FDA的上市批准治疗甲状腺癌，随后2016年获得FDA批准治疗肾细胞癌；2018年8月被FDA批准上市作为不可切除肝细胞癌患者的一线疗法。临床研究表明，不管是患者的总生存期，还是无进展生存期，以及客观响应率，仑伐替尼都要优于索拉非尼。

仑伐替尼作为肝癌一线疗法的批准，打破了索拉非尼长达十年的肝癌一线垄断的格局。仑伐替尼与索拉非尼对照，中位总生存期从12.3个月提高到13.6个月，中位无进展生存期从3.6个月增高达7.3个月，客观响应率从6.5%提高到18.8%。

对于索拉非尼出现耐药的患者，还可以选择二线治疗药，如：2017年FDA批准上市的瑞戈非尼、2019年获批上市的卡博替尼，和2019年获批上市的抗血管增生的抗体药物雷莫芦单抗，以及免疫疗法 （在下一章会作详细介绍，此处不赘述） 。

 

2.GPC3靶向疗法抗肝癌进展

a. GPC3作用机制概述

GPC3全称为磷脂酰肌醇蛋白聚糖3，属于硫酸乙酰肝素糖蛋白家族中的一员。它是由蛋白质、脂质和糖三者共价连接的复杂糖复合物, 通过糖基磷脂酰肌醇锚定于细胞膜表面。GPC3在正常胚胎组织中 （包括肝脏和胎盘） 高表达，而在成年人正常组织中表达非常低或不表达。

研究发现，GPC3在肝癌组织中特异性高表达，存在于70%-80%的肝细胞癌患者中；且GPC3通过影响Wnt和YAP等信号通路控制肝细胞癌细胞的增殖，进而影响肿瘤的生长和转移。因此GPC3是一种潜在的肝癌治疗靶点。

GPC3参与多种信号通路，在肿瘤细胞生长中发挥重要生物学功能。一方面，GPC3抑制经典Wnt信号通路 (Wnt/β-catenin) ，同时激活非经典 Wnt 信号通路 (Wnt/JNK) 。

另一方面，在Hedgehog (Hh) 信号通路中，GPC3可与Hh结合，导致Hh失去与其受体Ptc的结合能力。Ptc会抑制Smo蛋白活性，从而抑制下游通路。GPC3相关的信号通路见图10。

▲图10 GPC3相关信号转导通路

来源：Chen et al. Clin Trans Med (2017) 6:18. DOI 10.1186/s40169-017-0146-5

b. GPC3全球开发概述

研究发现，GPC3阳性肝癌患者的5年生存率较GPC3阴性患者更低。GPC3成为肝细胞癌患者切除后，预测复发和总生存期的一种潜在的生物标记物。GPC3低表达的患者预后通常好于GPC3高表达患者。目前全球范围内尚无GPC3靶向药物获批上市。全球临床开发的GPC3靶向疗法的种类分布见图11。

 ▲图11 全球在研GPC3靶向疗法各类别药物分布/个

来源：Cortellis数据库

备注：此统计已去除终止开发品种、无进展品种；此统计包括了临床前开发阶段的品种。

 

全球GPC3靶向疗法开发管线中，CAR-T疗法品种占比达57%；双特异性抗体品种占比22%。此外，TCR-T疗法、单抗、寡核苷酸类、CAR-NK和疫苗领域也有所涉及。其中双特异性抗体的开发聚焦在CD3/GPC3双靶点上。

 

c.  GPC3靶向疗法抗肝癌最新进展

● GPC3抗体

GPC3抗体研发领域，进度最快的是Codrituzumab (GC33) 。它曾开展了一项II期临床 (NCT01507168) ，旨在评估GC33在晚期转移性肝细胞癌患者的有效性。结果显示，GC33与安慰剂作对照在患者的总生存期和无进展生存期上均没有显著差异。GC33与安慰剂对比的mPFS为2.6个月vs1.5个月，mOS为8.7个月vs10个月。但是此项临床的亚分析结果表明，GC33可以改善GPC3过表达肝细胞癌患者的预后。

在一项I期临床 (NCT00976170) 研究中，旨在评价GC33联用索拉非尼治疗晚期肝细胞癌患者的疗效和安全性。由于是单臂试验，且试验结果并没能体现出两药联用优于索拉非尼单用。然而，Chugai制药并没有终止GC33的开发。其在不久前刚开展了一项I期临床试验 (NCT04928677) ，旨在评估GC33在GPC3过表达实体瘤患者中的安全耐受性和PK数据。

Chugai制药在GC33的基础上还开发了一款靶向CD3/GPC3的双特异性抗体，即ERY974。ERY974抗体带有2个不同的可变区，其中一个识别肿瘤抗原GPC3，另一个用于结合表达CD3抗原的T细胞。双特异性抗体在T细胞和肿瘤细胞之间构成了免疫突触，将T细胞召集到肿瘤部位，从而激活T细胞免疫机制，介导T细胞杀伤GPC3过表达的肿瘤细胞。与CAR-T和免疫检查点抑制剂对比，双特异性抗体不依赖CAR和TCR，无需MHC复合物提呈抗原。

在曾经开展的ERY974剂量爬坡I期试验中，共入组29例受试者，剂量范围为0.003-0.81μg/kg。结果显示，20%以上的患者出现CRS反应和发热。0.81μg/kg剂量被证实不耐受。剂量低于0.81μg/kg时，ERY974耐受性良好，经过类固醇和抗IL-6R治疗后毒副作用可控。近期刚开展了一项新的I期临床 (NCT05022927) 研究，旨在评价ERY974联用阿替利珠单抗 (PD-L1) 及贝伐珠单抗 (VEGF) 用于晚期肝细胞癌患者的安全耐受性和初步疗效数据。目前正在招募受试者。

● GPC3靶向疫苗

肿瘤治疗的多肽疫苗中，树突状细胞能够识别癌细胞来源的特定分子，并诱导细胞毒性T淋巴细胞 (CTL) 对癌细胞的杀伤。目前基于HLA-A24和HLA-A2限制性表位开发的GPC3疫苗，临床研究已经开展。

在一项II期临床 (UMIN000002614) 试验中，入组了手术切除或射频消融治疗后的肝细胞癌患者。35例术后接种疫苗组和33例单独手术治疗对照组的1年复发率为：28.6%vs54.3% (P=0.346) ，2年复发率为：39.4%vs54.5% (P=0.983) ，即两组差异无统计学意义。

但是，GPC3阳性患者的结果显示疫苗组 （25例） 的复发率显著低于对照组 （21例） 。1年复发率分别为：24%vs48%(P=0.047)，2年复发率对比为：52.4%vs61.9% (P=0.387) 。临床结果证实，GPC3肽疫苗对于接受手术切除或射频消融治疗的肝细胞癌患者可能具有辅助治疗的作用。

此外，文献报道PD-1/L1抗体可以增强疫苗诱导的CTLs的免疫应答，能提高GPC3肽疫苗的抗肿瘤作用。这为临床上GPC3疫苗联用免疫检查点抑制剂提供了理论基础。

● GPC3细胞疗法

靶向GPC3的细胞疗法，主要包括CAR-T疗法和TCR-T疗法。因为国际上TCR-T疗法目前尚未批准上市，而CAR-T疗法已经有多款产品批准上市。所以目前大部分药企的研发重点仍然是CAR-T疗法，旨在实现GPC3靶向疗法在肝癌领域的新突破。

国内靶向GPC3的CAR-T疗法研发，在全球范围内开发进度不落后于国际MNC，个别公司甚至处于领先水平。国内GPC3靶向细胞疗法会在第六章详细概括，故此处不赘述。

 

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肝癌的免疫疗法最新进展

1.肝癌微环境免疫抑制

 

肝脏是最常见的癌转移靶器官，肝脏细胞和免疫细胞共同组成“促转移微环境”。肝癌发生发展均与微环境密切相关：微环境紊乱会促进肝癌的发生，而微环境免疫炎症反应的失衡是微环境紊乱最关键机制之一。肝脏微环境还决定了肝癌病理类型。在凋亡微环境下，通过免疫炎症表观调控最终形成肝细胞癌；坏死微环境下，通过免疫炎症表观调控最终形成胆管细胞癌。

在肝癌微环境中，γδT细胞中NKG2D及IFNγ表达下调。Treg通过TGF-β、IL-10抑制γδT细胞的杀伤能力，从而导致免疫激活与免疫抑制失衡，最终发生免疫耐受。微环境PD-L1高表达与预后较差显著相关，而PD-L1诱导以Treg为主的促癌微环境形成。

癌细胞免疫抑制与PD-L1/L2高表达显著相关。B7-H3在肝癌细胞及微环境免疫细胞特异性表达上调，B7-H3高表达导致免疫细胞杀伤及增殖能力下降。免疫细胞可同时表达多种免疫检查点分子，是多种联合治疗方案开发的基础。既往研究显示，PD1+CD8+T细胞可进一步分为TIM3+和TIM3-两个亚群。

肝癌细胞与免疫细胞共同构建了促癌微环境。通过招募炎症细胞、抑制抗肿瘤免疫反应、促进血管生成/促进肿瘤耐药最终导致肝癌的发生、侵袭和转移。

免疫疗法在肝癌治疗的应用进度，落后于肺癌、乳腺癌等肿瘤。目前有所作为的主要为上市的免疫检查点抑制剂，未来免疫疗法与靶向疗法、放化疗等其他疗法的联合应用是肝癌的主要研究方向。

 

2.PD-1/PD-L1抗肝癌最新进展

肝细胞癌患者接受索拉非尼等一线疗法后，中位总生存期只有1年左右。在接受索拉非尼治疗后进展的晚期患者可供选择极其有限，后线疗法存在迫切的临床需求。随着免疫检查点抑制剂的相继面世，肝细胞癌患者迎来了免疫疗法的新治疗方案。

截至目前，美国FDA共批准4款免疫检查点抑制剂的单用或联用疗法上市一线/二线治疗肝细胞癌，分别是：阿替利珠单抗 (PD-L1) 联用贝伐珠单抗 (VEGF) ，伊匹木单抗 (CTLA-4) 联用O药 (Nivolumab，PD-1) ，以及单用K药 (Pembrolizumab，PD-1) 或者单用O药。目前BMS已经撤回O药单用治疗肝癌的疗法。

O药曾于2017年9月获得美国FDA的加速批准，用于对索拉非尼耐药的肝癌患者的二线治疗。这是首个被批准用于肝癌的免疫疗法。此次加速批准主要基于I/II期临床试验CheckMate-040的结果。

结果显示，ORR达15%-20%，DCR达58%-64%，mOS达15.6个月。但是在后续的确证性临床III期试验CheckMate-459中，主要终点OS没有达到统计学意义。因此，FDA肿瘤咨询委员会以5：4反对了O药的加速批准。此次失败的原因，可能为：免疫检查点PD-1抑制剂调整患者体内的免疫反应需要时间，而晚期肝癌患者身体机能较差，导致很多患者无法坚持到免疫系统的正常化就发生疾病进展。

但BMS并没有终止O药在肝癌领域的开发。其开展了O药联用伊匹木单抗作为肝癌二线疗法的I/II期临床试验CheckMate-040 (NCT01658878) 。结果显示，ORR达到33％，是其他二线治疗单药的两倍，其中完全缓解率达8%，持续缓解时间达4.6-30.5个月，其中有88%的患者持续缓解超过6个月，56%持续缓解超12个月，31%持续缓解超24个月。

美国FDA基于此项研究的结果，于2020年3月加速批准此免疫组合疗法用于接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者的二线治疗。此外，BMS还开展了一项III期临床试验CheckMate-9DW，旨在评估O药联合伊匹木单抗对比索拉非尼或仑伐替尼一线治疗肝癌患者的疗效。预计在2023年完成。或可期待此双免疫组合疗法能在肝癌一线领域取得突破。

默沙东研发的K药 (Pembrolizumab) 也经历了O药同样的挫折。2018年11月，美国FDA加速批准K药用于经过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者。但是在后续的验证性试验KEYNOTE-240中，主要终点OS和PFS均没有达到。FDA肿瘤咨询委员会于2021年4月组织会议，最终以8：0的投票比暂时同意保持K药在二线肝细胞癌的上市状态。

但是默沙东需要在确证性试验KEYNOTE-394里评估K药能否为索拉非尼治疗失败的患者带来临床获益。2021年9月，默沙东披露，K药在III期临床试验KEYNOTE-394里达到OS的主要终点。默沙东将凭借此积极结果去跟FDA讨论，以实现K药用于肝细胞癌二线疗法的完全批准。

阿替利珠单抗 (Tecentriq) 联合贝伐珠单抗 (Avastin) 疗法，分别于2020年5月和同年10月获得美国FDA和中国NMPA的上市批准，用于肝细胞癌的一线疗法。此次获批主要基于一项国际多中心III期临床试验IMbrave150的结果。

这是免疫疗法在肝癌一线领域的首次重大突破，验证了免疫检查点抑制剂联用抗血管增生药物治疗肝癌的有效性。信达生物采用同样的组合疗法策略，即其自主研发的信迪利单抗 (PD-1) 联用自家的贝伐珠单抗类似物，同样在肝癌的临床试验中取得阳性结果，最终于2021年6月在国内批准上市作为肝细胞癌的一线疗法。

以上批准上市作为肝细胞癌的免疫疗法的临床试验疗效和安全性数据，见表3。

▲来源：Systemic treatment of hepatocellular carcinoma. An EASL position paper. Journal of Hepatology, 2021.

备注：OS：总生存期；PFS：无进展生存期；ORR：客观缓解率；AE：不良事件；HFSR：手-足皮肤反应；post-SOR：索拉非尼治疗后；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；*，无统计学意义；此表未统计国内本土研发上市PD-1抗体，此部分会在第六章介绍。

 

除去以上美国FDA已经批准上市用于肝癌的免疫疗法外，其他治疗肝癌的免疫检查点抑制剂所开展的临床结果见表4。

▲来源：Immunotherapy and Targeted Therapy for Hepatocellular Carcinoma: A Literature Review and Treatment Perspectives. Pharmaceuticals 2020, 14, 28. https://doi.org/10.3390/ph14010028

备注：OS：总生存期；PFS：无进展生存期；ORR：客观缓解率；post-SOR：索拉非尼治疗后。Camrelizumab（卡瑞利珠单抗）由恒瑞研发，在国内已经获批上市治疗肝细胞癌，国外并没有批准上市治疗任何适应症。

如表4所示，除了O药、K药以外的其他免疫检查点抑制剂，针对肝癌的临床研究侧重在二线治疗，即面向人群为索拉非尼不耐受、治疗后进展的晚期患者。

 

3.免疫组合及联用疗法抗肝癌进展

a. 免疫联用疗法（双免疫/免疫联用靶向疗法）最新进展

PD-1/L1抗体与靶向药物的联用治疗肝癌的开发策略，已经成为众多药企开发的重点之一。目前只有2款免疫联用靶向疗法及双免疫组合疗法获批美国FDA上市治疗肝癌。即：阿替利珠单抗联用贝伐珠单抗，伊匹木单抗联用O药。其他组合疗法目前得到的积极结果均为I期/II期，仍需要更进一步的大样本临床证据支持，具体见表5。

 

▲来源：Immunotherapy and Targeted Therapy for Hepatocellular Carcinoma: A Literature Review and Treatment Perspectives. Pharmaceuticals 2020, 14, 28. https://doi.org/10.3390/ph14010028

备注：OS：总生存期；PFS：无进展生存期；ORR：客观缓解率；post-SOR：索拉非尼治疗后；NR：没有达到；SHR-1210即恒瑞国内获批上市的PD-1抗体卡瑞利珠单抗。

 

正在开展的免疫检查点抑制剂组合疗法，及其联用其他靶向疗法的临床试验见表6。

▲来源：Immunotherapy and Targeted Therapy for Hepatocellular Carcinoma: A Literature Review and Treatment Perspectives. Pharmaceuticals 2020, 14, 28. https://doi.org/10.3390/ph14010028

备注：OS：总生存期；PFS：无进展生存期；ORR：客观缓解率；其中信达Sintilimab国内已经获批上市一线治疗肝细胞癌。

 

如表6所示，HIMALAYA是一项国际多中心的III期临床研究，旨在评估Durvalumab （PD-L1抗体） 联用Tremelimumab （CTLA-4抗体） 以及单用Durvalumab，与索拉非尼作对照，一线治疗无法切除的肝细胞癌患者的疗效和安全性。阿斯利康于2021年10月15日披露，此试验已经达到总生存期的主要终点。这是双重免疫疗法首次在一线治疗肝癌患者时显著改善了患者总生存期。

b. 免疫联用TACE最新进展

 

约50%的中晚期肝癌患者会进行TACE治疗。TACE治疗会导致肿瘤细胞凋亡，肿瘤细胞凋亡的过程中会释放肿瘤相关抗原和新抗原。理论上，TACE联用免疫检查点抑制剂可以起到增强抗肿瘤免疫效应的作用。

一项临床I期试验 (NCT03143270) ，旨在评估O药联合DEB-TACE治疗晚期肝癌患者的安全性和初步有效性。2020年ASCO-GI大会披露了研究数据，共统计了入组的9名不可切除的肝细胞癌患者的临床结果。

临床疗效结果显示，2名患者持续部分缓解，2名患者持续疾病稳定，5名患者进展，6个月PFS率达53%，12个月的PFS率达40%，12个月的OS率为71%；安全性数据显示，9名患者共计发生17次3级治疗相关不良事件，最常见治疗相关3级不良事件为转氨酶升高 (4/9，44%) 。

此试验初步验证了免疫疗法联合TACE的安全性和有效性。DEB (Drug Eluting Bead) 是一种药物洗脱微球，可作为一种新型栓塞物吸附化疗药物。DEB在患者体内不被降解，具有长期栓塞肿瘤血管并且保持化疗药物长期杀伤肿瘤的效果。DEB-TACE较传统TACE毒副作用小，耐受性好，在原发性肝癌治疗中已经取得良好临床疗效。

免疫疗法联合TACE治疗的研究仍处于临床试验探索阶段，目前开展的临床试验见表7。

▲来源：clinicaltrials.gov

备注：BEV：贝伐珠单抗；TACE：经动脉化疗栓塞。

 

c. 联用策略

目前肝癌临床开发的免疫组合疗法，主要为：PD-1/PD-L1抗体和CTLA-4抗体，与其他疗法如小分子靶向疗法、抗血管增生类药物、化疗药物、过继性T细胞疗法及疫苗等的联合疗法，具体见图12。

▲图12 免疫检查点的联用策略

来源：Advances in immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 18, 525–543 (2021).

 

4.LAG-3抗体最新进展

a. LAG-3作用机制概述

LAG-3与PD-1/L1、CTLA-4一样，同属于免疫检查点蛋白。LAG-3 (淋巴细胞活化基因3) 最先于1990年被发现，是一种主要表达在活化的T细胞、NK细胞表面的免疫检查点蛋白。LAG-3的主要配体是MHCII （主要组织相容性复合体II） ，它以CTLA-4和PD-1相似的方式负性调节T细胞的增殖与活化。

研究发现，抑制LAG-3能够让T细胞重新恢复细胞毒性作用，从而限制肿瘤的生长。研究证明，靶向LAG-3联合其他潜在互补的免疫检查点可能是更有效增强抗肿瘤免疫活性的关键策略。LAG-3作用机制如图13所示。

▲图13 LAG-3信号通路示意图

来源：The promising immune checkpoint LAG-3: from tumor microenvironment to cancer immunotherapy. Genes Cancer. 2018 May; 9(5-6): 176–189.

 

b. LAG-3抗体药物联用疗法抗肝癌最新进展

 

LAG-3抗体的开发经历了许多挫折。葛兰素史克公司终止了GSK2831781的开发，因其在溃疡性结肠炎II期概念验证临床研究中失败。未来不排除葛兰素史克会将此品种的开发重点转到肿瘤上来。一直以来LAG-3抗体的研发方向针对的是一种癌细胞上的表面蛋白MHC-II分子。

而陈列平团队证实MHC-II在LAG-3免疫抑制中发挥的主要作用，实际上是由FGL1蛋白来完成的。因此针对MHC-II开发的抗体并不能阻断LAG-3和FGL1的结合，即不能完全封闭LAG-3通路。这个可能是造成众多LAG-3抗体临床数据不佳、迟迟没有获批上市的主要原因之一。

2021年9月，美国FDA授予LAG-3抗体relatlimab (BMS) 和抗PD-1抗体O药 (nivolumab) 构成的固定剂量组合的生物制品许可申请 (BLA) 优先审评资格，用于治疗不可切除/转移性黑色素瘤患者。

一旦获批上市，relatlimab将成为全球首个上市的LAG-3抗体。NCT04567615是一项II期临床，旨在评价relatlimab联用O药用于经过TKI治疗后发生进展、且未经免疫疗法治疗的晚期肝癌患者的疗效和安全性。目前此项研究正在进行中 （招募中） 。

LAG-3抗体除了与其他免疫疗法的联用策略外，开发LAG-3和PD-1/L1等其他免疫检查点靶标的双特性抗体，成为LAG-3领域另一开发热点。

RO7247669是一款由罗氏开发的靶向PD-1/LAG-3的双特异性抗体。2021年7月初，该品种在中国首次申请临床 (JXSL2101059) ，获得CDE受理，用于开展肝癌的临床研究。此品种全球范围内正在进行临床I/II期研究，拟开发的适应症包括：肝细胞癌、黑色素瘤、NSCLC及食管癌等晚期肿瘤。

国内的众多药企如恒瑞、信达等均在开发LAG-3单抗及多特异性抗体的管线产品。此部分会在第六章详细介绍，故此处不赘述。

 

-06-

国内本土肝癌药物竞争格局

我国肝癌患者的五年生存率只有10.1%，在所有类型肿瘤里最低。肝癌患者对放化疗不敏感，且一线靶向疗法索拉非尼等也只有2%-3%的客观缓解率，中位总生存期只有1年左右。中国临床在研的肝癌治疗药，主要涉及小分子靶向药、免疫检查点抑制剂、双抗，以及CAR-T疗法等。

国内本土药企已经在多靶点激酶抑制剂和PD-1单抗等领域，实现了1类创新药上市治疗肝癌的零突破。并且在CAR-T实体瘤研发领域赶超国外同行领跑国际。表8整理了国内本土药企针对肝癌临床开发的1类创新药品种。

▲来源：公开渠道整理。

备注：SOR：索拉非尼；BEV：贝伐珠单抗。安可达：是中国首个上市的贝伐珠单抗biosimilar，由齐鲁制药研发。CDH5：钙粘蛋白5；MST1R：巨噬细胞刺激蛋白受体。此表不包括临床前及较早期开发阶段的品种，且只统计了1类化药和1类生物制品，因此不涉及制剂改良新药、中药及其他品种；或有遗漏，欢迎读者补充交流。

 

1.多靶点激酶抑制剂

a. 国内本土原研上市的多靶点激酶抑制剂治疗肝癌进展

多纳非尼 （商品名：泽普生） 是由泽璟制药研发的一款氘代索拉非尼。最早于2011年底提交临床申请；2020年5月提交上市申请，经过十多年的临床开发后最终于2021年6月获批上市，作为肝细胞癌的一线治疗药。此次获批上市，主要基于其与索拉非尼头对头的III期临床 (ZGDH3) 所取得的积极结果。

结果显示，多纳非尼组较索拉非尼组延长了患者的总生存期（ mOS:12.1月vs10.3月） ；并且在无门静脉侵犯和/或肝外转移的患者中，多纳非尼组的总生存期显著优于索拉非尼组 （mOS：21.7月vs15.6月） ；相比于索拉非尼组，多纳非尼组的耐受性较好，3级及以上的不良反应发生率显著低于索拉非尼组。

多纳非尼是由国内本土药企研发上市的首个疗效优于索拉非尼的一线肝癌靶向药，实现了国内肝癌领域历史性的突破。

b. 国内临床多靶点激酶抑制剂联合治疗肝癌进展

国内本土药企也在开发其他多靶点抑制剂品种。东阳光药业研发的宁格替尼 (CT053) 是一款多靶点激酶抑制剂，对c-Met、MST1R、AXL、VEGFR2和FLT3均有抑制作用。

2020年5月底，康宁杰瑞与广东东阳光药业达成合作协议，由康宁杰瑞主导，双方共同推进KN046 （PD-L1/CTLA-4双抗，III期，康宁杰瑞） 与CT053组合疗法在中国的临床开发和商业化。目前正在开展一项I/II期临床试验 (CTR20210013) ，旨在评价KN046联用CT053在晚期肝细胞癌患者中的疗效和安全性。国内计划招募70人，目前正在进行中 （招募中） 。

ATG-008 (Onatasertib) 是一款mTORC1/2双靶点抑制剂，全球范围内尚未获批上市。它由BMS旗下Celgene原研，德琪医药拥有该药在东亚和东南亚多个国家的开发权。ATG-008可以同时抑制TORC1和TORC2，从而导致肿瘤细胞的凋亡和抑制肿瘤的增殖。德琪曾于2019年与君实生物达成合作，共同推进ATG-008联用特瑞普利单抗 (PD-1) 治疗肿瘤的临床研究。

目前，德琪医药正在中国、中国台湾、韩国开展ATG-008治疗肝癌的国际多中心临床试验。CTR20181144是一项评估ATG-008在既往接受过至少一种系统治疗的HBV+晚期肝细胞癌患者中疗效与安全性的国际多中心II期临床。国内计划入组 66人，国际计划入组126人，目前正在进行中 （招募中） 。

因肝癌目前并没有明确的基因突变靶标，所以多靶点抗血管增生的药物开发，成为肝癌靶向疗法的开发热点。这也是肝癌区别于肺癌、乳腺癌等肿瘤靶向疗法开发的主要特点之一。随着多纳非尼在国内的获批上市作为肝癌一线疗法，国内本土药企在多靶点激酶抑制剂抗肝癌领域的开发初见成效。我们或可期待此领域更多创新品种的获批上市。

2.PD-1/L1单抗

a. 国内本土上市的PD-1抗体肝癌开发进展

截至目前，国内由药企自主研发的PD-1共上市6款品种。表9汇总了6款上市PD-1药物信息。

▲来源：CDE/各药企官网等公开渠道信息汇总

 

国内本土研发上市的6款PD-1单抗品种中，信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗均已获批上市治疗肝细胞癌。其中信达的信迪利单抗于2021年6月获批上市，联用达攸同 （贝伐珠单抗biosimilar，信达生物研发上市） 用于肝细胞癌的一线治疗。

恒瑞的卡瑞利珠单抗和百济神州的替雷利珠单抗目前只是作为肝细胞癌的2线疗法获批上市。其余3款PD-1中，目前只有誉衡生物未开展针对肝癌的临床试验。特瑞普利单抗针对肝癌的临床试验处于III期，而派安普利单抗针对肝癌的临床研究处于II期。

 

b. 国内临床在研PD-1/L1肝癌开发进展

国内临床在研的免疫检查点抑制剂中，主攻肝细胞癌的品种包括：HX008 （PD-1，翰中） 、CS1003 （PD-1，基石药业） 、QL1604 （PD-1，齐鲁制药） 、SCT-I10A （PD-1，神州细胞） 、TQB2450 （PD-L1，正大天晴） 和IBI310 （Ipilimumab biosimilar，CTLA-4，信达） 等。

翰中生物研发的PD-1抗体HX008，目前正在开展一项II期临床研究 (CTR20202078) ，旨在评估HX008联合贝伐珠单抗 （安维汀，原研进口） 或者联用仑伐替尼一线治疗肝细胞癌的疗效和安全性。目前正在进行中 （招募中） 。HX008联用GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒针对肝细胞癌的临床试验 (CTR20210058) ，目前尚未启动招募。

齐鲁制药和神州细胞的联用抗肝癌策略，均为PD-1单抗联合自家研发的贝伐珠单抗biosimilar。两家针对肝癌的临床研究，均处于II/III期临床研究，且定位均为与索拉非尼作对照的一线肝细胞癌疗法。此外，基石药业开展了一项III期临床试验 (CTR20192524) ，旨在评估CS1003联合仑伐替尼与仑伐替尼单药作对照一线治疗肝细胞癌的疗效和安全性，目前正在进行中 （招募中） 。

正大天晴开发的PD-L1抗体TQB2450，针对肝细胞癌的研究处于临床一期，其针对NSCLC、TNBC和头颈癌已进入临床III期。信达生物开展了一项III期临床，旨在评估IBI310 （CTLA-4，伊匹木单抗biosimilar） 联用信迪利单抗 （PD-1，已经批准上市联用贝伐珠单抗biosimilar一线治疗肝细胞癌） ，与索拉非尼做对照一线治疗肝细胞癌的头对头试验。目前正在进行中 （招募中） 。

此外，以信达生物为代表的国内部分Biotech公司，在双抗领域围绕着PD-1/L1、LAG-3等免疫检查点抑制剂进行了针对肝癌、NSCLC等管线布局。旨在提高PD-1单抗的响应率 （目前PD-1单抗对实体瘤的整体响应率约20%） ，以及避免联合疗法中毒副作用叠加等问题。截至目前，信达生物管线布局了多款双特异性抗体产品，分别为：IBI-322 (PD-L1/CD47) 、IBI-318 （PD-1/PD-L1双特异性抗体） 、IBI-315 (PD-1/HER2) 、IBI-321 (PD-1/TIGIT) 、IBI-319 (PD-1/4-1BB) 和IBI-323 (LAG-3/PD-L1) 。目前均处于临床早期开发阶段，尚未开展针对肝细胞癌的临床试验。

3.PD-1/LAG-3双特异性抗体

a. LAG-3双抗领域抗肝癌开发进展

开发LAG-3和其他免疫检查点靶标的双特性抗体，成为众多药企的开发热点。国际上罗氏开发了一款PD-1/LAG-3的双抗产品RO7247669，于2021年获得了CDE的临床申请受理，用于开展肝癌的临床研究。

恒瑞、信达、岸迈生物等本土药企，均进行了LAG-3抗体或双抗相关的管线布局。以再鼎、亿腾景昂为代表的biotech公司通过License in模式迅速介入LAG-3抗体及双抗领域。

信达生物开发了一款靶向LAG-3和PD-L1的双抗品种IBI-323，主要针对实体瘤作开发，全球范围内处于临床I期。目前尚未开展针对肝癌的临床研究。

再鼎医药引进了一款PD-1/LAG-3双抗品种MGD013，针对肝癌正在开展一项I/II期临床试验 (CTR20200549) ，旨在评价MGD013单药/联合布立尼布一线或二线治疗肝细胞癌的有效性和安全性。

国际上MGD013针对胃癌和食管癌的开发处于临床II/III期。其他在研适应症还涉及头颈癌和胆管癌等。2018年11月底，再鼎从MacroGenics获得了MGD013大中华地区 （包含港澳台） 的开发和商业化权利。

b. LAG-3单抗&双抗竞争格局

国内药企包括岸迈生物、恒瑞、信达、维立志博、时迈药业和科伦博泰及安源医药等，开发的LAG-3单抗/双抗品种已进入临床试验阶段。康方生物、天境生物、复宏汉霖及天广实的LAG-3管线均处于临床前及早期开发阶段。全球LAG-3单抗/双抗品种的竞争格局见表10。

▲来源：Cortellis数据库、公开信息整理

备注：BMS：百时美施贵宝；GSK：葛兰素史克；MSD：默沙东。临床早期阶段品种，暂无临床数据，用“—”表示。

 

综上，全球开发的LAG-3抗体中，除了罗氏、再鼎等公司开展了针对肝癌的临床试验研究外，其他biotech公司的LAG-3品种均处于临床早期开发或临床前阶段，目前尚未开展针对肝癌的临床试验。随着全球首个LAG-3抗体Relatlimab的上市在即，国内或将迎来LAG-3单抗及多特异性抗体领域的开发热潮。

 

4.GPC3 CAR-T/TCR-T疗法

a. 竞争格局

GPC3靶向疗法抗肝癌的最新进展已经在前述章节中介绍。国内GPC3靶向疗法抗肝癌的研发集中在CAR-T和TCR-T疗法上。国内药企包括科济生物、吉凯基因等公司开展了靶向GPC3的CAR-T疗法的临床试验研究。全球GPC3靶向细胞疗法竞争格局见表11。

▲来源：Cortellis数据库

备注：此表未统计无进展及终止开发的疗法；临床前及更早期开发的品种或有遗漏，欢迎读者交流补充。

 

b. GPC3 CAR-T疗法抗肝癌的最新进展

 

科济生物研发的靶向GPC3的CAR-T细胞疗法 (CT011) ，其用于治疗GPC3阳性实体瘤的临床试验申请于2019年获得国家CDE的默示许可 (CXSL1700203) 。科济生物联合上海交通大学医学院附属仁济医院共同完成了靶向GPC3的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌的临床I期研究 (NCT02395250和NCT03146234) 。2020年国际肿瘤权威期刊Clinical Cancer Research发表了这项临床结果，这是全球首个靶向GPC3 CAR-T细胞治疗肝细胞癌的临床结果。

此项研究在2015年底到2019年7月期间共入组13例GPC3阳性晚期肝细胞癌患者，均为经过手术治疗、局部治疗或全身系统治疗后病情发生进展的患者。给予这些患者平均值为19.9×10⁸的CAR-GPC3 T细胞输注。临床结果显示，半年、1年、3年的生存率分别为：50.3%、42.0%和10.5%；PR （部分缓解） 率达15% （2例） ，2例患者的生存时间分别达20.5个月和44.2个月；中位生存期为278天。

安全性方面，在13例、12例和9例患者中分别观察到发热、淋巴细胞计数减少和CRS现象；8例患者出现1/2级CRS反应，1例患者出现5级CRS反应；没有患者发生3/4级神经毒性反应。此项结果表明，科济生物靶向GPC3的CAR-T疗法在人体内安全可控，且在晚期肝细胞癌患者中表现出一定的疗效。基于这些积极的研究数据，科济生物将进一步针对GPC3过表达的肝癌患者进行一系列探索研究。

科济生物基于下一代CAR-T技术平台 (CycloCAR) 开发的另一款靶向GPC3 CAR-T疗法 （代码CT017） ，目前处于临床I期，同样针对肝细胞癌。CycloCAR具体是在原有的CAR上负载细胞因子IL-7 （白介素-7） 和趋化因子CCL21，以增强CAR-T细胞对实体瘤的疗效。实体瘤治疗中的重要限制为T细胞的招募、存活和增殖。

而体内研究结果表明，在3种小鼠实体瘤模型 （胰腺癌、乳腺癌和肝癌） 中并且无需环磷酰胺预处理的条件下，CycloCAR-T细胞较传统CAR-T细胞或IL-7/CCL19共表达的CAR-T细胞表现出更为显著的疗效。作用机制上，IL-7和CCL21可以改善肿瘤中CAR-T细胞和DC细胞的存活和浸润；免疫组化证实了CCL21可以抑制肿瘤的血管生成。

中国CAR-T细胞疗法开发水平不落后于美国，尤其在实体瘤领域，中国部分CAR-T疗法的开发更是领跑全球。科济生物管线中，囊括Claudin18.2、GPC3、EGFR/EGFRvIII等靶点的CAR-T疗法，并开展了多项全球首创的实体瘤CAR-T临床研究。

上海吉凯基因开发的GB-5011同为一款靶向GPC3的CAR-T疗法，目前正在开展探索性临床I/II期研究 (NCT02715362和NCT03130712) ，截至目前吉凯基因并未向CDE提交IND。吉凯基因研发了一款靶向CEA的CAR-T疗法，适应症涉及肝癌和结直肠癌。

除了科济生物和吉凯基因外，华夏英泰、北京艺妙医疗、恒润达生、上海优卡迪、艾贝乐医药、上海医药集团和原启生物等均在开发GPC3靶向CAR-T疗法。中国本土药企有望实现肝癌CAR-T疗法的突破。

c. TCR-T疗法抗肝癌研发进展

TCR-T疗法，与CAR-T疗法同属于过继性T细胞疗法。两者的共同点在于都是通过基因工程改造的方法让T细胞靶向特定抗原。两者的区别主要为：一是靶向作用位点不同，CAR-T疗法识别的靶抗原均为细胞表面蛋白，而TCR-T疗法能识别MHC分子提呈的细胞内抗原片段，因此TCR-T疗法具有更广泛的靶点；二是MHC依赖性不同，TCR-T通过特异性MHC分子明确识别肿瘤细胞中抗原，从而激活细胞毒作用并释放细胞因子特异性地杀伤肿瘤细胞，而CAR-T识别肿瘤靶点而不依赖于MHC，可避免因MHC分子表达减少而出现的肿瘤细胞免疫逃逸；三是亲和力不同，TCR-T与MHC-抗原肽复合物的亲和力相较于CAR与抗原的亲和力更低，但是TCR对抗原肽的应答敏感度比CAR-T细胞高100倍左右；四是CRS反应的严重程度不同，CAR-T疗法引起的CRS反应通常比TCR-T更严重。

Eureka成立于2006年，是一家专注于开发T细胞新疗法的新锐Biotech公司。其核心技术平台包括自主研发的ARTEMIS平台和E-ALPHA抗体发现平台。为了实现其技术在中国和东盟国家的商业化，Eureka于2017年成立Syracuse Biopharma。药明康德2016年与Juno成立合资公司药明巨诺，高调介入CAR-T细胞疗法领域。

随着其CD19靶向CAR-T疗法国内的获批上市 （商品名倍诺达） ，药明巨诺已然跻身CAR-T疗法第一梯队。随着国外CAR-T巨头诺华、Kite、Juno等公司纷纷开发TCR-T疗法，药明巨诺在2020年收购Syracuse Biopharma并凭此进入TCR-T领域。通过此次收购，药明巨诺获得了Eureka公司的专有抗体-TCR (AbTCR) ARTEMIS项目和实体瘤技术在中国和东盟国家的独家开发和商业化授权。

ECT-204是一款Eureka开发的靶向GPC3的T细胞疗法，用于治疗GPC3阳性晚期肝细胞癌患者的临床研究 (ARYA-3) 正处于I/II期。此外，Eureka开发了一款靶向AFP （甲胎蛋白） /MHC复合物的细胞疗法ET140203，目前正在进行晚期肝细胞癌的临床研究。

它是基于Eureka专有的TCR-mimic和ARTEMIS™抗体T细胞受体 (AbTCR) 平台所开发。ET140203-T细胞携带了人源TCR模拟抗体。这种抗体靶向肝癌细胞表面的AFP肽链/MHC复合物，能够选择性地与肿瘤细胞蛋白酶体降解的AFP多肽片段相结合。

当抗体与这一复合体结合后，ET140203-T细胞能够被激活并且杀死肿瘤细胞。这是一种将T细胞疗法与TCR模拟抗体结合起来靶向细胞内抗原的创新策略，它可能成为治疗实体瘤的有力工具。

药明巨诺已获得ECT-204和ET140203两款产品在大中华地区及东盟国家的独家开发和商业化授权。药明巨诺通过与Lyell Immunopharma （纳斯达克上市） 技术合作，在ECT-204和ET140203的基础上开发了另外两款同靶点产品：靶向AFP的T细胞疗法JWATM213和靶向GPC3的T细胞疗法JWATM-214。这两款产品主要针对肝细胞癌开发，目前处于临床前阶段。

 

d. 展望

整体来看，CAR-T疗法开发进度远超TCR-T疗法。但是CAR-T疗法的优势目前只体现在血液肿瘤上，有效率高达50%-70%。由于实体瘤特殊的细胞生物学特征、微环境屏障和负性免疫调控机制等因素，CAR-T疗法在实体瘤上尚未取得突破。

与CAR-T疗法对比，TCR-T能够识别更广泛的胞内靶点，肿瘤浸润效率更高，理论上其在实体瘤上的优势更明显。但是开发技术上TCR-T疗法面临着高通量TCR鉴定、结构和亲和力优化等方面的挑战；产业化上，因TCR-T区别于CAR-T疗法的HLA依赖型作用方式，因此同种疾病一般会开发多种HLA型，这就对企业研发和生产体系及相关部门监管体系提出了更高的要求。不管是CAR-T还是TCR-T疗法，与其他免疫疗法如免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗等联合应用，都是未来的重要发展方向。

CAR-T、TCR-T疗法用于肝细胞癌的临床研究，通常作为末线疗法开发。因肝癌现有疗法对患者的疗效极其有限，如果CAR-T、TCR-T等细胞疗法能在实体瘤上取得突破，有望实现肝癌患者的完全缓解、进而颠覆肝癌传统治疗模式。

参考文献（上下滑动查看更多）

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同写意近期活动预告:

3、12月16-18日·广州  首届2021黄埔国际生物医药产业大会