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儿童是一个民族的未来，但儿童药问题却成为了妨碍儿童健康的痼疾。
时至今日，“用药靠掰、剂量靠猜”的现象仍然十分普遍，而儿童药药品供应短缺、超说明书用药、不合理用药等问题已然发展成世界共性问题之一。
近几年，我国频繁发布鼓励儿童药研发、加快儿童专用药优先审批审批的政策。先后公布的鼓励儿童用药清单达3批，涉及104种药物，但截至2022年1月，只有47%的药物被申报仿制和登记临床试验。
看热闹的多，但真正布局儿童药的企业却不多，只因成本收益不成正比。难在哪儿？怎么鼓励药企研发儿童药？美国的政策变革和日本的定价策略或许能给予部分参考。
儿童并不是缩小版的成人，他们在药物吸收、分布以及代谢等方面具有与成人相迥异的差异，这也赋予了儿童药先天性的研发难度——不仅是安全性、有效性指标，儿童药对外观、口感、辅料选择具有更高要求。
除了研发需要更多资金投入以外，儿科临床试验也比成人试验战线拉得更久。
首先，这体现在儿科临床试验的设计上。
儿科临床研究纳入患者数量少，一方面造成结果稳健性差，另一方面难以开展随机对照试验；并且，儿科临床试验普遍缺乏合适的生物标志物、终点指标等，正如爱科百发CMO吴䶮博士指出：“现在检查标准的正常值和儿童的数据是有差异的，不同年龄段的部分儿童指标也在不停变化，难以确定正常范围。”儿科临床试验设计除了具有特殊性以外，还兼具安全性和精准用药的挑战。
其次，儿科试验的入组难，获得监护人知情同意相对不容易。
肿瘤等未得到有效治疗的疾病获得同意的概率相对高一点，但其他并非不治之症的临床试验儿童患者入组很难。一方面是过去施行的独生子女政策的影响，另外一方面是家长对临床试验的认知度不足，出于“试验可能会伤害儿童”等方面的担心，家长会寻求更保守的选择。
第三，获得伦理审查一致性有困难。
随着开展的儿科临床试验的国内地点不同，相应的伦理要求和标准也会有差异。过去几年间，我国应用联合伦理审查程序，该程序需要独立伦理委员会（IECs）审查。而不同试验点的审查标准有差异，造成获得审查一致性的困难，同时也导致成本高和效率低的问题。
第四，缺乏合格的儿科临床研究人员。
每一百万儿科患者，美国的平均医生数量约是中国的二倍，儿科医生的短缺也成为儿童药临床开发的“拦路虎”之一。同时，儿科试验的风险和复杂性更高，因此对相关研究人员的要求更高。究其根本，是高校的培养和社会的应用产生脱节——国内很少有高校系统培养临床试验人员，多数临床研究人员都是毕业之后进入工作岗位之后再培养临床药学的研究。
最后，在硬件方面，我国欠缺可以整合和共享国内范围内临床资源的儿科临床试验网络。
儿科临床试验网络可以帮助招募儿科受试者进行临床试验，改进和分享临床试验技术，并解决在开展临床研究方面的障碍和效率低下，包括伦理和法律等问题。
如果只是临床难，其实不足以阻挡药企对儿童药赛道的进军，背后还存在着更核心的原因。而对于企业来说，最核心的问题莫过于盈利，或者说盈利的期望。
2015年之前，我国的政策对致力于儿童药研发的企业来说，称不上很友好。
为了避免不合理的药物使用，2007年发布的药品采购和分销政策要求，公立医院除了特殊药物以外，不得采购两款以上有效成分相同的注射剂或者口服剂型。相比儿童特异性配方，医院会选择市场更大的成人配方。
2012年开始执行的《药品差比价规则》规定，对于具有相同活性成分的药品，具有较低剂量的产品必须以较低的价格销售。政策本意是为了防止制药公司通过不合理地改变剂型来提高药品价格，但却误伤了为儿童设计的小剂量和小包装药物。根据一项研究，首都医科大学附属北京儿童医院在2014-2015年间，缺少高达117种儿科药品，多为市场需求小的廉价儿科药物。
2014-2019年间批准的排名前10位的儿童用药（国内）
在2014-2019年批准数前10位的药物中，医保药物仅占40%，而这只是医保中儿童药占比少的缩影之一。能否进入医保，对儿童药销售有莫大影响。
儿童药定价相对偏低，为了规避风险，提高性价比，我国主要是以仿制药为主，近几年上市的儿童新药多数为3类仿制药。但现在，厂家对于儿童仿制药的热情也在消退中。
儿童的需求较为分散，难以差异化，按照医保局的现行集采规则，在合并归类上处于劣势。毕竟在医保局看来，口味改良很难用一个确定的标准衡量，尽管企业声称可以这种改良可以提高药物可及性，目前只能作为附加优势。
另外，虽然政策已经明确取消“差比价”这类不利于儿童药的定价政策，也已在医保目录中纳入部分限定为仅在儿童使用时予以报销的药品剂型（例如右旋布洛芬口服液），但我们仍然需要正视儿童药物定价普遍偏低，企业无法收回与之付出的成本的现状。
以儿童肿瘤研发来说，其预期收益介于-24.2%到10.2%之间，当然
近几年新药的研发投资回报率整体是下降的，2017年的平均水平仅为3.2%。但在这种情况下，企业更难去“冒险”涉足儿童药领域，整体趋于保守态度。
儿童药市场很难做出大品种，而且在整个市场中，中成药占有相当大的比例，留给化药的市场其实并没有想象的那么大，而集采带来更大的收益不确定性。
更为直接地说，在研发成本逐日攀升的当下，儿童药研发周期更长、投入更大，国内公司有多少预算和投资可用于儿科研究？
对于企业来说，按照现在超说明书用药、 使用替代治疗药物、大剂量分为小剂量给药等方式来弥补用药缺乏，虽然存在用药安全隐患，但整体来说不影响药品的效益
。因为即便不进行儿科标签的扩展，药品也在实质上行使儿童药的功能。
所以说，儿童药物开发的策略往往由与成人市场相关的激励措施驱动，而不是儿童。
下文我们会提及到欧美和日本对于儿童药研发的一些鼓励政策，比如美国出台的《FDA现代化法案》中提及，儿科研究可以延长6个月的专利保护期；日本对于儿童药额外的加价政策，都是为了保护儿童药研发公司的积极性，鼓励其持续开发药物。
因为光喊口号是不行的，需要让药企“有利可图”。
过去几十年，美国同样也存在儿童用药品种缺乏以及超说明书用药等问题，因此出台了一系列儿科政策，“大棒+胡萝卜”并行，改善儿童药短缺的现象。
1997年出台的FDAMA中设定了“儿科独占条款”，对进行儿科研究的药物授予独占性或专利保护，即企业自愿进行儿科研究，完成研究并获得儿科人群相关数据后，可获得为期6个月的儿科市场独占权。
2002年，美国国会通过了BPCA，对专利期延长做出具体的规定。同时，BPCA还授权美国国立卫生研究院（NIH）共同指导儿科药品的研究工作，从专利过期的成人用药品中按照儿科用药需求筛选，设立“儿科优先目录”旨在提高药企对儿科适用药品的剂量剂型研究的效率。
2007年，FDA推出罕见儿科疾病优先审评项目，奖励罕见儿童用药的开发，用于不符合优先审评的药物可以申请优先审评，将药品审查周期从10个月缩短至6个月，进一步激发药企对儿童药研发的热情。
2003年颁布的PREA，规定企业除非经FDA同意准予豁免，在NDA或BLA递交之前必须提供儿科临床研究启动计划（Initial Pediatric Study Plan）所需要的安全性和有效性评价资料。
而在《FDA安全与创新法案》中，将BPCA和PREA这两部对儿科药物研发起到重大影响作用的法律确定为永久性法律。另外，为了保障儿童用药的安全合理，美国分别组织成立3个专项儿科管理机构：儿科治疗办公室、儿科评审委员会和儿科咨询委员会。
FDA儿科药物贴标数（2010-2019） 来源：CPhl制药在线
鼓励儿童药研发、上市，日本除了出台了与欧美类似的延长儿童药专利期等措施外，还实行独特的药品定价制度对儿童药研发进行价格激励。其中，最主要的价格措施是儿童药价格加算。
儿童药价格加算分为儿童新药初次定价补正加算、目录内新增儿童适应证加算，加算幅度均在5％-20％。
加算制度充分考虑到了儿童药试验的困难性以及临床需求，因此，确定具体加算幅度会结合临床需求、剂型、对应疾病患者的规模等因素进行考量。
多数临床试验不足，比如患者人数较少、未在日本国内开展临床试验等药品的加算，均小于10%。
日本儿童药加算政策汇总
除此之外，日本还给符合“鼓励创新、消除超适应证用药”条件的儿童药以额外获得间接价格补偿。达成上述条件的药品在上市后被纳入医保可获得加算，能够享受在仿制药上市之前或者在医保目录中15年不下调价格的优惠。
2019年，日本引进了卫生技术评估（HTA），在对具有儿童适应证的药品进行评估时，需要充分考虑儿童用药和成人间的差异，为目标儿童人群单独确定增量成本效果比（ICER）。
同时给予儿童药更高的价格调整阈值。对于治疗方法有限的儿童疾病，则可在基本价格调整阈值的基础上再上调50%，意味着
厚生劳动省可以接受儿童药相较其他药更高的医保支付价格。
2004-2018年日本审批上市的儿童药数量
一个事情结果的产生必然是有多项因素导致，板子光打哪一方都是有失偏颇的。不能苛责药企不承担社会责任，因为“为爱发电”必定是不长久的；也不能转头只批判政策，要看到利弊两端，尤其是涉及药品，企业的利益和患者的福祉一直是个不好平衡的问题。
但兼听则明。近些年我国对儿童药问题的重视程度前所未有，将审评资源向儿童药倾斜，大量儿童药被纳入优先评审，截至2021年12月，CDE共发布了儿童用药优先审评信息149条，共涉及91个品种。
今年以来也有多款新产品获批，比如拜尔的利伐沙班干混悬剂在国内获批上市，适应症是足月新生儿、婴幼儿、儿童和18岁以下青少年患者开始标准抗凝治疗后的静脉血栓栓塞（VTE）的治疗及预防VTE的复发。
近年国家儿童药政策频出
除了健民集团、葵花药业，康芝药业等耳熟能详的儿童药公司以外，祐儿医药、则正医药等儿童药研发公司也完成了A轮或B轮融资。伴随着资本对儿童药公司的投资加大，更多一批的儿童药研发公司正在逐渐涌现出来。
当政策的东风吹来，2000亿儿童药市场初显蓝海势头。凭借儿童药立足，甚至出海的想法正在逐渐落实到地面上。比如爱科百发研发的治疗呼吸道合胞病毒感染药物齐瑞索韦（Ziresovir）已获得NMPA“突破性治疗品种”认定，有望成为国内公司研发的首个全球首创儿童药。
在各界人士的努力之下，相信在未来，会有更多的本土儿童药出现。
参考资料：
2.《中国新药注册临床试验现状年度报告(2020年)》；中国药品审评中心
3.吴䶮博士报告《儿童创新药的临床研发挑战中的探索》；首届中国（苏州）太湖医药创新大会
4.岳志华,王晓玲,张伟,许馨文,赵志刚.美国儿童用药法规、实施成效及启示[J].临床药物治疗杂志,2020,18(09):83-87.
5.Wu W, Tang Z, Chen J, Gao Y. Pediatric drug development in China: Reforms and challenges. Pharmacol Res. 2019 Oct;148:104412. doi: 10.1016/j.phrs.2019.104412. Epub 2019 Sep 3. PMID: 31491470.
6.深度 | 儿童用药品种分析和政策盘点之美国篇；CPhl制药在线
7.张宸,凡馨,金秋晨,陈永法.日本儿童药定价及价格激励政策对我国的启示[J].中国药房,2021,32(23):2822-2827.
8.儿童药成投资新热点，细胞基因治疗或存融资竞争；研发客
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