研发 | CSF1R抑制剂盘点：多款产品获批上市，和记黄埔、和誉医药、福贝生物等积极布局

CSF1R，即集落刺激因子1受体，也叫巨噬细胞集落刺激因子，属于Ⅲ型蛋白酪氨酸激酶受体家族，表达于单核/巨噬细胞、腹腔渗出细胞、浆细胞样和常规树突状细胞、破骨细胞。CSF1R天然配体包括CSF1和IL-34，其中CSF1是一种分泌型细胞因子，可使造血干细胞分化为巨噬细胞或其他相关细胞类型，在骨关节炎、癌症和其他自身免疫性疾病的发展和进展中具有显着的作用。在肿瘤微环境（TME）中，CSF-1R与CSF-1的信号可以传导诱导肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的分化和存活，进而促进肿瘤细胞生长。IL-34在NF-κB信号通路的作用下由肿瘤细胞生成，通过CSF1R介导的 AKT 信号通路促进肿瘤细胞在化疗药物作用下的存活。而且，IL-34还可以通过激活Creb信号通路活化TAMs，通过TAMs介导肿瘤细胞的免疫逃逸。

肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是肿瘤微环境中白细胞浸润的主要成份，超过80%的研究显示巨噬细胞密度与患者预后不良之间的相关性，这表明TAM是肿瘤免疫治疗中有潜力的靶点，抑制CSF1R可能抑制癌细胞的增殖。

据不完全统计，目前全球已批准多款CSF1R抑制剂，如和记黄埔的索凡替尼（surufatinib）、辉瑞的阿昔替尼（axitinib）和舒尼替尼（sunitinib）、勃林格殷格翰的尼达尼布（nintedanib）和第一三共的Turalio(pexidartinib)。这几款药物多为小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，其中索凡替尼被批准用于治疗神经内分泌瘤，阿昔替尼被批准用于治疗肾细胞癌，舒尼替尼被批准用于治疗胃肠道间质瘤、肾细胞癌和胰腺神经内分泌瘤，尼达尼布被批准用于治疗特异性肺纤维化（IPF）、非小细胞肺癌（NSCLC）、系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）和进行性纤维化性间质性肺疾病（PF-ILD）等，Turalio被批准用于治疗腱鞘巨细胞瘤。

此外，目前全球还有多款在研CSF1R抑制剂，详见下表。与已上市的CSF1R抑制剂不同，这些在研药物靶点更为集中，而且药物类型也不在局限于小分子，适应症也更加广泛，涉及慢性移植物抗宿主病和阿尔兹海默病等。值得一提的是，我国药企如宝船生物、和记黄埔、和誉医药等也积极布局CSF1R抑制剂市场，其中和誉医药的ABSK021曾被CDE纳入突破性治疗品种。

BC006单抗是一款抗CSF1R的人源化IgG1单克隆抗体，特异性靶向作用于单核-巨噬细胞系膜表面的CSF-1R，抑制其二聚化并阻断下游细胞内信号通路活化，从而减少肿瘤微环境中免疫抑制性M2样巨噬细胞数量，恢复巨噬细胞功能，产生抗肿瘤作用。临床前研究显示，BC006具有显示良好的安全性和抗肿瘤活性。2021年3月，该药在国内获批临床，拟用于晚期实体瘤。

axatilimab是一款CSF1R靶向单克隆抗体，最初由优时比开发，后授权给Syndax。2021年9月，Syndax 和因赛特Incyte达成一项全球合作与独占许可协议，共同开发和商业化axatilimab，用于治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）和其他纤维化疾病。已公布的axatilimab治疗cGVHD的1期临床结果显示，axatilimab在对多种治疗药物无效的cGVHD患者中有良好的耐受性和高应答率。

BSK021是和誉医药独立自主研发的一款全新口服小分子CSF-1R抑制剂。初步临床数据表明，ABSK021具有良好的耐受性、药代动力学特性及对靶点的有效抑制。今年7月被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗不可手术的腱鞘巨细胞瘤。

C019199是一种新型口服多重激酶抑制剂，主要作用于CSF-1R、VEGFR2及DDR1等靶点，通过多种机制协同调节肿瘤免疫微环境，能将潜在地将“冷”肿瘤变成“热”肿瘤，当与抗PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂或其他疗法联合使用时，具有协同增效作用。

EI-1071是一种口服小分子CSF-1R抑制剂，已在美国和中国台湾完成I期临床研究。在IPF临床前模型中，用EI-1071阻断CSF-1R对肺纤维化有改善作用，改善呼吸功能。今年8月，该药被FDA授予治疗特发性肺纤维化(IPF)的孤儿药认定。此外，EI-1071还可以抑制阿尔兹海默病临床前模型中脑小胶质细胞介导的神经炎症，被开发用于治疗阿尔兹海默病。

AN9015是阿诺医药自主研发的CSF1R和c-kit双重抑制剂。已公布的动物模型数据显示，AN9015可以在不增加瘤内髓源性抑制细胞（MDSC）的情况下，减少肿瘤相关巨噬细胞（TAM），显示出良好的抗肿瘤效果。而且，与PD-1抗体联合，AN9015表现出更好的抗肿瘤效果。

然而，CSF-1R抑制剂的开发并不顺利，其中CSF1R抑制剂cabiralizumab联合Opdivo（nivolumab）治疗晚期胰腺癌的2期临床未达到主要终点，Emactuzumab联合PD-L1单抗Tecentriq治疗实体瘤的临床试验结果也不如预期。不过随着国内外企业的先后入局CSF-1R抑制剂市场，相信CSF-1R抑制剂的前景仍十分值得期待。