【主委访谈录】林少俊教授｜后线表现卓越，一线大有可为——特瑞普利单抗闪耀鼻咽癌领域

中国是鼻咽癌大国，病例数达全球的50%以上。庞大的患者基数、中国创新药企的快速崛起催生了我国鼻咽癌临床研究的大步迈进。特瑞普利单抗是君实生物自主研发的程序性死亡受体-1（PD-1）单抗，在前期由国内研究者领衔开展的鼻咽癌领域POLARIS-02研究中表现优异，JUPITER-02研究数据近期也传来佳音，有望惊喜面世。

福建省肿瘤医院是我国高水平的鼻咽癌诊治中心之一。本报特别采访了福建省肿瘤医院林少俊教授，聚焦鼻咽癌治疗现状与研究进展发表观点，指导方向。本文整理访谈内容精要如下，以飨读者。

林少俊 教授

中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会鼻咽癌专家委员会常委

中华医学会放射肿瘤治疗学分会鼻咽癌学组副组长

中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会鼻咽癌学组副组长

中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专委会肿瘤放疗学组委员

中国人体健康科技促进会鼻咽癌专业委员会常务委员

中国生物医学工程学会精确放疗技术委员会头颈肿瘤专业组常委

福建省抗癌协会鼻咽癌专委会主任委员

福建省医学会放射肿瘤学分会常务委员

林少俊教授在采访中表示，鼻咽癌是中国的特色瘤种，近年来随着放疗技术的进步和放化疗综合治疗的应用，我国鼻咽癌总体疗效较理想，5年生存率达到了80%以上。但首程治疗后仍有5%~10%的复发率和15%~30%的远处转移率，成为治疗失败的主要原因。因此，进一步改善我国鼻咽癌整体疗效的关键在于降低复发转移率、提升复发转移后治疗的有效率。

目前复发性鼻咽癌多为原发灶复发，主要由于肿瘤细胞对放疗不敏感，故再程治疗最好不做放疗，但单纯化疗和靶向治疗尚无获益证据，手术成为首选。而鼻咽部邻近颅底神经、血管和脑组织等重要结构，仅T1~2期可通过手术根治，T3~4期因病变范围广、手术无法根治。因此，大部分复发性鼻咽癌仍只能选择再次放疗。而再次放疗的最大问题是导致鼻咽部溃疡不良事件，严重影响患者生活质量甚至出血致死，也限制了放化疗的应用。如何控制鼻咽癌复发同时避免鼻咽部溃疡，是我们面临的挑战。放疗联合免疫治疗为复发性鼻咽癌找到了新的方向，但两者如何联合，尚无成熟数据和经验，有待进一步研究。

转移性鼻咽癌尚无标准方案，以全身治疗（化疗/靶向治疗/免疫治疗）为主，结合局部治疗，大部分患者可得到有效控制。现有免疫治疗相关研究多用在其二、三线治疗，单药客观缓解率（ORR）为20%~30%，部分小样本研究中甚至高达40%以上，显示出喜人效果，在化疗＋靶向治疗基础上进一步提高了疗效，是理想选择。未来，免疫治疗在转移性鼻咽癌中也将大有可为。

福建省人口基数较小，不到4000万，福建省肿瘤医院每年收治的新发鼻咽癌不到1000例。福建省与广东省鼻咽癌病理学类型相似，近99%为非角化未分化癌，故对放化疗敏感。现有临床研究数据证实免疫治疗对复发转移性鼻咽癌的ORR为20%~30%，本中心在实践中也做了这方面尝试，主要用于肿瘤负荷巨大的多发转移性鼻咽癌。现有两例在治的患者即为全身广泛骨转移，采用GP方案（吉西他滨+顺铂）化疗联合PD-1单抗治疗6个周期后，复查PET/CT达到完全缓解（CR）、转移灶无活性；随后予S-1联合PD-1单抗维持治疗，6个月后复查PET/CT发现疾病进展（PD），但继续采用改变方案的联合化疗＋PD-1单抗仍有效。这两例全身广泛转移、肿瘤负荷极大的患者，通过化疗联合免疫治疗，已获得了近1年的CR，且PD后继续化疗联合免疫治疗仍有效，目前仍在治疗中。

现实困难是，目前鼻咽癌免疫治疗药物属于自费项目，部分患者因经济能力限制而无力负担费用。国产PD-1单抗降价无疑是利国利民的良好举措，让这部分患者也有机会用得起优秀药物，使更多的晚期鼻咽癌人群能够从中获益。

POLARIS-02研究是一项针对一线治疗失败复发转移性鼻咽癌的Ⅱ期临床研究，本中心也参与了该研究。研究共入组190例患者，是目前全球范围内已完成的规模最大的复发转移性鼻咽癌免疫检查点抑制剂治疗的前瞻性研究，并先后亮相于2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会、2019年和2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，引发了国际同行广泛关注，且被《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）收录，也由此成为中国研究者在JCO发表的首篇关于鼻咽癌免疫治疗的研究，对我国鼻咽癌临床实践的发展具有重要意义。

POLARIS-02研究最新公布的结果显示，ORR达20.5%，疾病控制率（DCR）为41.6%，尤其是其中116例三线及以上治疗患者ORR达21.6%，数值上优于总人群，这对我们临床医生而言，是备受鼓舞的。如前所述，复发转移性鼻咽癌的有效治疗是多年来一直横亘在我们面前、难以逾越的屏障，特瑞普利单抗在三线及以上治疗中能取得这样的有效率，是相当了不起的。这也充分提示研究者，其一，免疫治疗大有希望提升鼻咽癌整体疗效；其二，即便是对于复发转移肿瘤患者的后线治疗，我们仍应坚持不抛弃、不放弃的态度，大胆探索、积极治疗，始终相信希望仍在，这也是POLARIS-02研究取得成功的重要原因之一。

JUPITER-02研究是特瑞普利单抗+GP方案一线治疗复发转移性鼻咽癌的全球多中心随机对照试验，入组289例，是该领域目前全球最大样本量的III期研究。既往张力教授团队的研究证实了GP方案治疗复发转移性鼻咽癌相较于经典PF方案（顺铂+氟尿嘧啶）的优效性，由此奠定了GP方案的首选地位。JUPITER-02研究的初步结果已显示特瑞普利单抗+GP组一线治疗复发性或转移性鼻咽癌患者的1年生存率相较于GP组显著更优，证明联合PD-1单抗相较于既往单纯化疗可进一步提升疗效。加之免疫治疗良好的安全性和耐受性，GP＋PD-1单抗组合有望成为复发转移性鼻咽癌治疗的最佳方案。JUPITER-02研究结果预计近期将公布，我们都拭目以待。

现有研究数据已证实了免疫治疗在复发转移性鼻咽癌的确切疗效，值得肯定的是，未来免疫治疗在鼻咽癌还将大有可为，应用时机必然前移。需要正视的是，其一，免疫治疗在鼻咽癌的应用时间尚短，更远期的生存数据仍有待更长的随访。其二，后续应进一步将复发性与转移性鼻咽癌分别研究，因为两者的主要治疗模式不尽相同。局部复发者以局部治疗为主，可配合全身治疗；而转移性鼻咽癌必须采用全身治疗，寡转移与多发转移预后不同，且治疗强度也各异，如何根据基于生物标志物或预后模型的预后分层进行个体化治疗，也是需要回答的问题。其三，立体定向体部放疗（SBRT）联合免疫治疗在鼻咽癌的适用人群、具体联合方式也是值得探索的方向。