从VEGF/DLL4双抗“三兄弟”的前世今生分析双抗研发策略

近日，Compass Therapeutics公布了其VEGF/DLL4（CTX-009）双特异抗体联合紫杉醇在治疗胆道癌（BTC）的2期临床中期研究成果，结果表明该双抗药物安全性良好，在24名患者中有10位病人平均治疗6个月后得到了客观缓解，ORR为42%（10/24），算不上惊艳，但值得期待未来更多结果。

说起VEGF/DLL4，无论是单靶点还是双靶点组合都不新鲜。VEGF在1989年由Genentech科学家Ferrara团队分离克隆，随后Genentech研发了针对VEGF的单抗Avastin并于2004年获FDA批准上市治疗转移性结直肠癌（mCRC），后来又获批多个肿瘤适应症成为年销售额达70亿美元的重磅炸弹级药物。但有意思的是VEGF这个靶点最成功之处并不在治疗癌症而是在治疗湿性老年性黄斑病变（wet-AMD）。Avastin被off-label使用治疗wet-AMD，并先后催生了Lucentis、Eylea、Beovu以及今年年初获批的Vabysmo（VEGF/Ang2双抗）等几代产品，其中Eylea的2021年销售额高达128亿美元。

DLL4作为Notch信号通路的重要成员，对血管内皮细胞生长、血管分化及干细胞的维护发挥关键作用（图1），在2004年由包括再生元Gale团队在内的3个团队独立发现。随着DLL4 在肿瘤血管生成中的作用被证实，推动了至少3个DLL4单抗（OMP-21M18、REGN421、MEDI0639）进入临床，但因DLL4单抗在临床上观察到严重的on target毒副作用（包括肝毒性及肺动脉高压）而先后终止，再生元及阿斯利康也因此放弃了DLL4的继续开发，但OncoMed并没有放弃而转向了VEGF/DLL4双抗的研发策略。

图1. DLL4/Notch-1及VEGF/VEGFR信号通路示意图

目前已知进入临床阶段的VEGF/DLL4双抗有3款，分别归属于OncoMed，Abbott/AbbVie及本文开头提到的Compass Therapeutics。

OncoMed成立于2007年，以靶向肿瘤干细胞为研发核心，这也是OncoMed选择DLL4靶点的主要原因。单抗OMP-21M18临床失败后，OncoMed投入巨大精力研发VEGF/DLL4双抗 （OMP-305B83） ，其立项依据包括：1、VEGF与DLL4为肿瘤血管生成的2条相对独立的通路，同时抑制2条通路可获得更佳效果 （图2） ；2、DLL4在肿瘤细胞表面高表达，VEGF/DLL4双抗可以将VEGF抗体集中到肿瘤微环境从而降低VEGF单抗引起的周身毒性 （图2B） 。

 

图2. 靶向VEGF/DLL4机制

 

Abbott/AbbVie在2007年研发出DVD-Ig双抗平台后投入大量人力物力验证优化该平台，其策略是将已知所有的可能靶点组合都做成DVD-Ig双抗进行测试。VEGF/DLL4就属于早期验证的双抗靶点组合并在后期成功进入公司正式研发管线 （ABT-165） 。

Compass Therapeutics的VEGF/DLL4双抗 （CTX-009） 是几经转手买入，最早由韩国公司ABL Bio研发，其立项很有可能是基于OncoMed双抗的Fast-follow。

以上3款VEGF/DLL4双抗虽然拥有相同的靶点，但因使用了不同的双抗Format及临床开发策略从而产生了不同的结果。在双抗Format方面，OMP-305B83是OncoMed自己产生高亲和力VEGF及DLL4单抗，通过抗体工程筛选到Common Light Chain，再通过Knob-into-Hole组装而成的1:1双抗 （图3A） 。ABT-165是Abbott/AbbVie利用Avastin抗体序列及内部筛选的DLL4单抗组装成2:2 DVD-Ig双抗 （图3B） 。CTX-009是ABL Bio利用Avastin抗体序列及内部筛选的DLL4单抗组装成2:2 Grabody双抗 （图3C） 。

从亲和力角度分析，3款双抗在VEGF结合上K_D比较接近，但在DLL4的结合上相差较大 （表1） ，其中OMP-305B83对DLL4的K_D为1.3nM而ABT-165及CTX-009的K_D分别为23nM及30nM。但是根据OncoMed公开的数据，其双抗M21R79及M21M18在VEGF的K_D相近而DLL4的K_D分别为0.53nM及16nM的情况下，小鼠体内药效并没有显著差异[1]，同时结合ABT-165及CTX-009公开的小鼠体内药效数据[2-3]，推测3款VEGF/DLL4双抗的小鼠体内药效比较接近。

 

图3. A、OMP-305B83；B、ABT-165；C、CTX-009

 

表1. 不同抗体亲和力比较

在临床开发策略方面， 3款VEGF/DLL4双抗也不相同。OMP-305B83在2019年获得了FDA在过度治疗卵巢癌 （特别是铂耐药卵巢癌[PROC]） 的Fast Track Designation。从已公开的临床1b数据可以看到OMP-305B83表现不俗，取得了ORR 36% （16/44） 的结果，介于Sutro的STRO-002 (FRa-ADC) ORR 16% (5/31) [ 4]与Eisai/BMS的MORAb-202 (FRa-ADC) ORR 54.5% (6/11) [5]之间。而ABT-165选择了开展mCRC 2期临床试验，依据为mCRC是Avastin最早获批并比较成功的适应症，但据悉，ABT-165与Avastin在mCRC的头对头2期临床试验比较中因未能达到预期而终止。CTX-009目前主推BTC 2期临床，虽然已见到ORR 42% （10/24） ，但是病人数量较少暂持谨慎乐观。

2022年4月11日中国药品监督管理局药品评审中心 （CDE） 下发了《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》及其起草说明。征求意见稿提出要确定合理的研发立项，强调需要将双抗药物作为一个全新的整体来全面考虑有效性和安全性，并明确提出要“以临床需求指导抗体设计”，着重对靶点选择、结构设计及优选提出了要求指引，要求原则上应选择最优标准治疗 （SOC） 为对照，这一提法与美国FDA要求与“标准疗法”对照的原则也并无差异。毫无疑问，未来的双抗研发必然是基于临床价值为导向的，因此如何根据目前及可预见之未来的临床未满足需求来确定靶点、设计分子以及临床试验是摆在每家创新药企面前的一个关键问题。

越来越多的双抗研发的真实案例告诉我们，双抗的研发难度较单抗而言高了一个维度。双抗研发选对靶点只是第一步，根据靶点及疾病生物学选择合适的Format并进行分子设计是第二步。而最后决定成功的往往是选择合适的适应症并进行正确的临床设计。

以3个VEGF/DLL4双抗为例，目前看来OMP-305B83是最有希望取得成功的，因为目前PROC的标准治疗仍为化疗，所以OMP-305B83只需跟化疗药进行头对头比较并于2021年9月进入临床3期。mCRC有着巨大的未满足临床需求，目前的靶向治疗及肿瘤免疫治疗仅适用于少量病人，大部分病人仍依赖于化疗。但是ABT-165的临床失败表明这对靶点组合可能并不适合此适应症。BTC目前的标准治疗也是化疗，但有众多BTC临床试验进行中，其中PD-(L)1+化疗ORR可达62%-73% （13/21；33/45） [6]，同时，CTX-009还有针对mCRC及PROC的临床1期试验在进行中，因此，CTX-009还有相当长的路要走。

 

参考文献（上下滑动查看更多）

1. VEGF/DLL4 binding agents and uses thereof. Patent US-10730940.

2. ABT-165, a Dual Variable Domain Immunoglobulin (DVD-Ig) Targeting DLL4 and VEGF, Demonstrates Superior Efficacy and Favorable Safety Profiles in Preclinical Models. Mol Cancer Ther 2018;17 (5): 1039–1050.

3. Simultaneous blockade of VEGF and Dll4 by HD105, a bispecific antibody, inhibits tumor progression and angiogenesis. MAbs. 2016;8(5):892-904.

4. Phase 1 Dose-Escalation Study of STRO-002 in Patients with Advanced, Progressive, Platinum-RR Epithelial Ovarian Cancer -ASCO 2021

5. First-in-Human Phase 1 Study of MORAb-202, an Antibody-Drug Conjugate Comprising Farletuzumab Linked to Eribulin Mesylate, in Patients with Folate Receptor-α-Positive Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res, 2021, 27:3905-3915.

6. IMbrave 151: a randomized phase II trial of atezolizumab combined with bevacizumab and chemotherapy in patients with advanced biliary tract cancer. Ther Adv Med Oncol . 2021;13:1-17

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