临床 | Dupixent治疗结节性痒疹3期临床达到主要终点，预计明年递交新适应症上市申请

关注并星标CPhI制药在线

近日，再生元和赛诺菲联合宣布Dupixent（dupilumab，度普利尤单抗）治疗症状控制不佳结节性痒疹成人患者的关键性3期临床试验PRIME2达到主要终点。结果显示：与安慰剂相比Dupixent显著减少患者瘙痒症状和皮肤病变。

结节性痒疹是一种病因未明的潜在致衰性慢性皮肤病，以严重瘙痒性皮肤结节为特征，厚的皮肤结节覆盖大面积身体并与严重瘙痒相关。该病会对健康相关的生活质量产生负面影响，包括心理健康、日常生活活动和社会交往。

目前关于病因与发病机制的研究显示：结节性痒疹和精神因素密切相关，降钙素基因相关肽、P物质、神经生长因子受体超家族成员、IL-31等在结节性痒疹中起到介导瘙痒的作用。目前，PN尚无特异性靶向疗法获批。

Dupixent是赛诺菲研发的一款全人源单克隆抗体，通过结合IL4和IL-13共同的受体IL4Rα，阻断IL-4和IL-13信号，对多种2型免疫相关的炎性疾病具有很好的控制作用。目前，Dupixent已经获批多个适应症，包括特应性皮炎（AD）、哮喘以及伴鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎（CRSwNP）。据公司财报，Dupixent上市后，销售额一路攀升，2020年达到35.34亿欧元。

PRIME2是一项随机、双盲、安慰剂对照3期试验，共入组160名结节性痒疹患者，这些患者接受局部处方疗法治疗未得到充分控制，或这些治疗不可取。在24周治疗期内，患者每2周接受一次Dupixent（n=78）或安慰剂（n=82），并进行或不进行局部治疗（低剂量或中剂量局部皮质类固醇或局部钙调神经磷酸酶抑制剂，如果患者在随机化时使用这些治疗，则继续使用）。

该试验旨在评估Dupixent治疗PN的疗效和安全性，主要终点为第12周时瘙痒有临床意义改善的患者比例。关键次要终点包括第24周瘙痒有临床意义改善的患者比例和第24周皮损完全清除或几乎完全清洁的患者比例。其他次要终点包括与健康相关的生活质量、皮肤疼痛以及焦虑和抑郁症状。具体结果如下：

（1）治疗第12周，Dupixent治疗组有37%的患者瘙痒程度较基线检查时有临床意义的减轻，而安慰剂组有22%，达到主要终点；

（2）治疗第24周，Dupixent治疗组瘙痒较基线有临床意义减轻的患者比例是安慰剂组的3倍（58% vs 20%，p＜0.0001），而且Dupixent治疗组皮损达到完全清除或几乎完全清除的患者比例是安慰剂组的3倍（45% vs 16%，p＜0.0001），达到研究的关键次要终点；

（3）Dupixent治疗组在与健康相关生活质量、皮肤疼痛、焦虑和抑郁症状方面均有显著改善。

（4）安全性方面，试验的安全性结果与Dupixent在已批准的适应症中的已知安全性特征基本一致。

PRIME2是Dupixent结节性痒疹临床项目LIBERTY-PN PRIME中的一部分，目前该项目的另一项试验PRIME已完成入组，其顶线结果预计将于2022年上半年公布。赛诺菲和再生元计划在2022年提交Dupixent治疗结节性痒疹的新适应症申请。

除了Dupixent，目前还有多款在研结节性痒疹药物，如Kiniksa Pharma的vixarelimab、Galderma公司/中外制药的nemolizumab和普祺医药和PG-011。

vixarelimab是一款OSMRβ靶向全人单克隆抗体，主要开发用于治疗结节性痒疹。OSMRβ介导白细胞介素-31（IL-31）和抑瘤素M（OSM）的信号传导，这2种细胞因子与瘙痒、炎症和纤维化有关。该药治疗结节性痒疹的2a期临床试验达到主要疗效终点，结果显示：在治疗第8周，与安慰剂组相比，vixarelimab组患者每周平均最严重瘙痒数值评分量表（WI-NRS）较基线水平显著降低。而且，在第8周，与安慰剂组相比，vixarelimab组大多数患者表现出每周平均WI-NRS有≥4分的临床意义的降低、有统计学显著更高比例的患者达到结节性痒疹整体评估（PN-IGA）得分为0/1。基于该结果，FDA于2020年11月FDA授予该药治疗PN相关瘙痒的突破性药物资格。

Nemolizumab是中外制药研制的一款靶向结合白细胞介素31受体A（IL-31RA）的单克隆抗体（IL-31是一种诱导瘙痒的细胞因子，其信号传导在PN发病机制中起着关键作用），2016年Galderma公司获得该药的全球（日本和中国台湾除外）授权，2019年FDA授予该药治疗PN的突破性疗法资格认定。Nemolizumab治疗中重度结节性痒疹成人患者2期研究（NCT03181503）达到主要终点，结果显示：在第4周，与安慰剂组相比，nemolizumab治疗组峰值瘙痒数值评定量表(PP-NRS)评分相比基线降低4.5分，而安慰剂组降低1.7分，数据具有统计学显著差异，达到主要终点。此外，在所有其他指标方面，nemolizumab治疗组均显示出显著差异。在第18周（最后一次给药后10周），nemolizumab治疗组有38%的患者完全清除或几乎完全清除PN，安慰剂组为6%。

PG-011是普祺医药开发的一款JAK1抑制剂，被开发用于治疗特应性皮炎（2期临床）和结节性痒疹（获批临床）。