肺癌新靶药/默克口服MET激酶抑制剂Tepotinib临床研究取得突破性进展

全球范围内，肺癌是最常见的癌症类型，也是癌症死亡的首要原因。MET信号通路改变（包括MET第14号外显子跳跃突变和MET扩增）已在多种类型癌症中被发现，包括非小细胞肺癌（NSCLC），这与肿瘤的侵袭行为和不良的临床预后相关。据统计MET信号通路改变发生在3-5%的NSCLC患者中。

Tepotinib是默克发现的一种口服MET激酶抑制剂，可强效、高度选择性抑制由MET基因改变(包括MET第14号外显子跳跃突变和MET扩增）引起的致癌信号，具有改善携带这些特定MET改变的侵袭性肿瘤患者治疗预后的潜力。

tepotinib分子结构式（图片来源：chemicalbook.com）

今年3月，Tepotinib在日本获得批准，成为全球第一个口服MET抑制剂，适应症为：治疗不可切除性、晚期或复发性、携带METex14跳跃改变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。目前，tepotinib已被授予突破性药物资格（BTD），正在接受美国FDA的优先审查。

近日关于Tepotinib治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的关键单臂II期VISION研究（NCT02864992）的阳性结果发表于NEJM。研究评估了Tepotinib在MET基因第14号外显子跳跃（METex14）的转移性NSCLC患者群体中的疗效和安全性。研究中经确认携带METex14跳跃改变的晚期或转移性NSCLC患者接受了tepotinib单药治疗（每日一次，500mg），主要终点是经过独立审查接受至少9个月随访的患者中的客观缓解率（ORR），根据液体活检（LBx）或组织活检（TBx）是否检出METex14跳跃改变来分析缓解率。截止2020年1月1日，共计152例患者接受了tepotinib治疗，99例接受了至少9个月随访。在合并活检组（LBx或TBx），独立审查评估确定的ORR为46%（95%CI:36-57）、中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月（95%CI:7.2-NE）。在LBx活检组66例患者中，ORR48%（95%CI:36-61）、在TBx活检组60例患者中，ORR为50%（95%CI:37-63），有27例患者根据2种活检方法取得了阳性结果。研究调查员评估确定的ORR为56%（95%CI:45-66），且无论之前针对晚期或转移性肺癌接受过何种治疗方案，缓解率均相似。该研究中，研究调查员认为与Tepotinib治疗相关的≥3级不良事件发生率为28%，包括外周水肿（7%），不良事件导致11%的患者永久停药Tepotinib。

无独有偶，今年5月诺华MET抑制剂Tabrecta（capmatinib）获得美国FDA加速批准，用于治疗携带METex14跳跃突变的转移性NSCLC患者，包括一线治疗患者和先前接受过治疗的患者。在临床试验中，Tabrecta治疗初治和经治METex14突变患者的总缓解率（ORR）分别为68%和41%。成为第一个被美国FDA批准专门针对METex14突变转移性NSCLC的疗法。

今年7月底，和黄医药MET抑制剂沃利替尼（savolitinib）被国家药监局纳入优先审评，该药用于治疗携带METex14跳跃改变的NSCLC患者。在2020年ASCO年会上公布的II期临床研究(NCT02897479)数据显示，沃利替尼治疗METex14跳跃突变NSCLC疗效可评估的患者中，客观缓解率（ORR）为49.2%、疾病控制率（DCR）为93.4%、缓解持续时间（DOR）为9.6个月。