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BRAF突变晚期/转移性结直肠癌(mCRC)是该肿瘤类型中相对较小但非常关键的亚群。BRAF突变在mCRC中约占12%。根据其功能以及RAF二聚作用，BRAF突变可分为I、II、III类，其中以BRAF V600E为代表的I类BRAF突变是该基因中最常见的突变，约占CRC BRAF突变的2/3[1]。BRAF V600E突变的mCRC，在临床上好发于右半结肠及老年女性，预后差，侵袭性强，临床表现为不典型转移（腹膜转移、腹膜后淋巴结转移、骨转移、脑转移、纵膈淋巴结转移、锁骨上淋巴结转移等）。
经过多项研究，明确了BRAF V600E突变mCRC患者的治疗模式，包括一线使用化疗联合抗血管生成药物，疾病进展后使用BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂等。为了阐明耐药机制，临床前以及临床研究也在不断探索中，包括新型靶向治疗、免疫治疗、以及化疗联合方案等。
本文基于文献和医药魔方数据库将BRAF突变mCRC的临床研究进展进行梳理，旨在为读者提供更清晰的循证医学证据链。
BRAF靶向时代之前，BRAF突变mCRC的一线治疗
过去几十年中，化疗是BRAF V600E突变型mCRC的基本方法，一线方案包括FOLFOX、FOLFIRI和CAPEOX，但其对化疗的反应不佳，FOLFOXIRI（伊立替康+奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）可提高临床获益。
2015年，III期TRIBE研究BRAF突变亚组结果显示，FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗较FOLFIRI + 贝伐珠单抗可为患者带来生存获益（19.0个月 vs 10.7个月）。尽管该亚组人数较少，且缺乏其他大样本的III期临床研究数据支持，NCCN指南仍将FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗作为BRAF V600E突变mCRC的一线治疗推荐。
然而，后续的临床研究结果却不理想。TRIBE2研究中BRAF突变亚组结果显示FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗并未显示出生存获益。2020年JCO发布的一项重磅mate分析显示FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗对比两药（FOLFOX或FOLFIRI）+ 贝伐珠单抗，没有改善BRAF突变患者的OS。
2021年ASCO会议上，公布了第一项评估FOLFOXIRI联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗一线治疗BRAF V600E 突变mCRC患者疗效的II期临床试验FIRE-4.5研究（AIO KRK-0116）结果，研究纳入108例患者，按1:2随机分配至FOLFOXIRI+贝伐珠单抗（A组，n=35）和FOLFOXIRI+西妥昔单抗（B组，n=73）。主要终点是根据RECIST 1.1标准评估B组在总缓解率(ORR)方面的优效性。次要终点包括PFS、OS和耐受性。主要终点ORR分别为66.7%（A组）和52.0%（B组）(p=0.23)。A组的中位PFS显著长于B组（8.3个月vs 5.9个月；HR=1.8；p=0.03），OS数据尚不成熟[5]。
BRAF靶向时代到来：单药？双药？三药？
BRAF抑制剂 + EGFR抑制剂/MEK抑制剂
2011年，FDA批准了第一个BRAF抑制剂维莫非尼（vemurafenib），标志着黑色素瘤治疗的突破。但是，BRAF抑制剂在mCRC中并未显示出如黑色素瘤中一样显著的治疗效果。基础研究显示，CRC在BRAF阻断后负反馈激活EGFR，促瘤信号将绕过BRAF旁路激活下游的蛋白激酶MEK和ERK，从而导致耐药。由此引发了BRAF抑制剂 + EGFR抑制剂或MEK抑制剂的探索。
但是，维莫非尼单药或联合西妥昔单抗均未观察到有意义的活性。BRAF抑制剂达拉非尼（dabrafenib）联合曲美替尼（MEK抑制剂）仅轻度改善 BRAF V600E突变mCRC的有效性。
由于双靶的疗效并不显著，所以在此后尝试了双靶联合化疗或双靶联合西妥昔单抗的三药方案。
BRAF抑制剂 + EGFR抑制剂 + 化疗
2016年David S Hong等人在Cancer Discovery上发表了一项评估维莫非尼+ 伊立替康 + 西妥昔单抗（VIC方案）治疗BRAF V600E突变mCRC患者疗效的IB期研究[9]，初步确认VIC方案的有效活性和耐受性。2020年JCO发表了评估伊立替康+西妥昔单抗±维莫非尼（VIC方案 vs. IC方案）在既往曾接受过一或二种方案治疗的BRAF V600E突变mCRC患者疗效与安全性的II期随机临床试验SWOG S1406研究结果[10]。
研究共纳入106例患者，100名符合条件（50例/组）。主要终点是研究者评估的PFS，次要终点包括毒性、OS及ORR以及对照组疾病进展后过渡到实验方案的患者的ORR和PFS。结果显示联合维莫非尼后，PFS显著增加，HR为0.50（95%CI，0.32~0.76，P=0.001）。实验组和对照组的中位PFS分别为4.2个月和2.0个月，对照组的21名患者（42%）在疾病进展后交叉进入实验方案。两组间OS差异不显著（HR=0.77，95%CI，0.50-1.18，P=0.23），该队列中，交叉后的中位PFS为5.4个月。实验组的缓解率和疾病控制率分别为17%和65%，而对照组分别为4%和21%。
安全性方面，实验组的3~4级不良事件高于对照组，包括中性粒细胞减少（30% vs 7%）、贫血（13% vs 0%）和恶心（19% vs 2%）。实验组有11例（22%）因不良事件而停止治疗，而对照组患者中有4例（8%）。
BRAF抑制剂 + EGFR抑制剂 + MEK抑制剂
BEACON CRC研究是一项随机对照、开放标签，多队列III期临床试验[11]，旨在评估BRAF抑制剂恩可非尼（encorafenib）+ 西妥昔单抗 ± MEK抑制剂比尼替尼（binimetinib）vs. FOLFIRI/IRI+西妥昔单抗治疗既往接受过一或二种方案治疗的BRAF V600E突变mCRC患者疗效与安全性。
在开始随机试验之前，BEACON CRC研究设计了安全性的先导试验，纳入30例BRAF V600E突变型mCRC患者入组到三联方案。主要终点是安全性，包括剂量限制性毒性反应发生率，再确认安全性可控之后开始了随机试验阶段。665名患者按1：1：1随机分配接受三联，双联体或对照组。主要终点是OS，并独立审查比较三联组与对照组的ORR。关键是次要终点双联组与对照组的 OS。
2020年ASCO公布了BEACON CRC研究的更新数据，三联组的中位OS为9.3个月，对照组为5.9个月（HR=0.60，95%CI 0.47-0.75）。二联治疗组的中位OS为9.3个月 （vs 对照组，HR=0.61，95%CI 0.48-0.77）。三联组确认的ORR为26.8%，双联组为19.5%，对照组为1.8%。不良事件与既往主要分析一致，三联组、二联组和对照组≥3级不良事件的发生率分别为65.8%、57.4%和64.2%。根据本试验的结果，认为恩可非尼 + 西妥昔单抗双联方案是既往接受过治疗的BRAF V600E突变mCRC患者的新治疗标准，该方案于2020年04月08日获得FDA批准。
2021年WCGI-ESMO大会上公布了一项恩可非尼三联方案单臂分阶段II期临床试验ANCHOR-CRC研究结果[12]。ANCHOR CRC研究是首个基于BRAF抑制剂的疗法一线治疗BRAF V600E突变mCRC患者的前瞻性研究。研究纳入95例BRAF V600E突变的mCRC患者。主要终点是基于当地审查确认的客观缓解率（cORR）；次要终点包括疾病控制率（DCR）、PFS、OS和安全性。研究达到主要终点，研究者评估的cORR为47.8%，DCR为88%。中位PFS为5.8个月，中位OS为17.2个月。69.5%的患者发生3级或以上不良事件（AE），未观察到新的安全性信号。
2022年ASCO GI会议上公布了一项恩可非尼三联方案的一项前瞻性研究JapicCTI-205146，报告了继BEACON CRC研究后，三联作为日本扩展使用计划（EAP，expanded access program）的安全性和有效性。在76例存在靶病灶的患者中，21例得到缓解，ORR为27.6%，DCR为82.9%。且无论ECOG PS状态、既往化疗线数和转移病灶数如何，ORR均一致。未出现新的安全性信号[13]。这些结果支持三联方案作为BRAF V600E突变mCRC患者二线或三线治疗的新标准治疗选择。
BRAF抑制剂 + EGFR抑制剂 + PI3K抑制剂
2016年，JCO发布一项Ib/II期研究探索了恩可非尼 + 西妥昔单抗 ± PI3K抑制剂alpelisib治疗既往接受过至少一种治疗的BRAF突变mCRC患者的疗效与安全性[14]。研究共纳入102例患者接受随机化（三联组，n = 52；二联组，n = 50），每组患者的既往治疗中位数为2。主要终点是PFS，次要终点包括ORR和OS。
发生73起事件时，比较三联治疗与双联治疗的PFS显示HR为0.69(95%CI 0.43-1.11；P=0.064)，中位PFS分别为5.4个月和4.2个月，ORR分别为27%和22%。发生35起事件时，比较三联治疗与双联治疗的OS显示HR为1.21(95%CI 0.61-2.39)，三联治疗的中位OS为15.2个月，双联治疗未达到。分别有79%（三联治疗）和58%（二联治疗）的患者报告了3/4级不良事件 (AE)（不考虑因果关系）。任一组中>10%的患者发生的3/4级AE分别为贫血 (17% vs 6%)、高血糖 (13% vs 2%) 和脂肪酶升高 (8% vs 18%)。虽然联合治疗显示出一定的临床活性，但在二联治疗中增加alpelisib可能增加更多的毒性。
探索免疫+靶向
现有研究显示，BRAF V600E突变和MSI-H/错配修复缺陷（dMMR）状态共存交织。对4项mCRC试验的汇总分析报告显示，21%的BRAF V600E肿瘤有MSI-H/dMMR，35%的MSI-H/dMMR肿瘤为BRAF V600E阳性。临床前研究表明BRAF靶向治疗和免疫检查点抑制剂之间存在协同作用。在KEYNOTE-164、KEYNOTE-177、ChecKmate-142研究中，也显示免疫检查点抑制剂对BRAF突变人群有一定活性。
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一项早期试验在21例BRAF V600E 突变型mCRC 患者（4例 MSI-H 和17例微卫星稳定）中评估了PD-1抑制剂spartalizumab(PDR001)+ 达拉非尼 +曲美替尼联合治疗的疗效，其中大多数患者既往未接受过BRAF抑制或免疫治疗。联合治疗产生的ORR为35%，DCR为75%。基于这些结果，spartalizumab + 达拉非尼 + 曲美替尼的II期研究正在进行中，该研究纳入了初治和经治（包括既往化疗、抗EGFR治疗、BRAF和MEK抑制剂以及免疫治疗）的 BRAF V600E突变mCRC患者 (NCT03668431)。此外，一项评价恩可非尼+ 西妥昔单抗+ 纳武利尤单抗（nivolumab）联合治疗既往接受过一线或二线系统治疗（不包括BRAF、MEK、ERK或PD-1）的微卫星稳定的BRAF V600E 突变mCRC患者的I/II 期试验 (NCT04017650) 正在进行中[1]。
总的来说，BRAF突变的mCRC是CRC中一种极其复杂的亚群，需要继续深入研究。在过去的十年中，在理解和靶向BRAF突变CRC亚群方面取得了一定的突破，但BRAF突变mCRC患者的最佳一线治疗策略仍有待确定。未来的治疗方案将高度依赖于进一步阐明这种疾病对靶向治疗的原发性和获得性耐药机制。随着对这种疾病的生物学和转化医学研究的深入和越来越多临床试验的进行，相信BRAF突变的mCRC患者的迫切临床需求可以得到更多的满足。
