有望“标本兼治”，中国全球首创糖尿病治疗新药Dorzagliatin III期临床取得正面结果

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关键词：治疗新药糖尿病药期临床临床

资讯来源：医药投资并购俱乐部

所属行业：化学药制剂

发布时间： 2020-08-06

目前的糖尿病治疗并无法阻止负责制造胰岛素的β细胞功能恶化，这导致疾病后期，大部分2型糖尿病患者依赖于胰岛素的注射。Dorzagliatin以是一款在研的全球首创双作用的葡萄糖激酶激活剂（GKA），旨在通过恢复2型糖尿病患者的血糖稳态来控制糖尿病渐进性退变性疾病发展。通过修复葡萄糖激酶的“葡萄糖传感器”功能的缺陷，dorzagliatin具有恢复2型糖尿病患者受损血糖稳态的潜力。作为全球首个进入III期临床试验的GKA，dorzagliatin的首个III期临床试验SEED公布，表明除降低血糖，dorzagliatin还能改善胰岛功能指标治，有望达到“标本兼治”的效果，若另一项正在进行的dorzagliatin用于二甲双胍足量治疗失效的糖尿病患者的III期试验成功，华领将向NMPA提交新药上市申请。

作者|@吕子睿编辑|@江南

葡萄糖激酶激动剂，有望根治2型糖尿病的新型治疗药物

国际糖尿病联盟（IDF）发布的第9版全球糖尿病地图显示，全球约有4.63亿成年人患有糖尿病，其中约90 %属2型糖尿病。与此同时，中国糖尿病患者人数高达1.164亿，位居世界首列，其中未确诊人数约为6500万，诊断率和治疗达标率均处于国际较低水平。从市场规模来看，第三方报告预测，国内抗糖尿病药物市场将从2017年的512亿元人民币增长至2022年的978亿元以及2028年的1739亿元，2017 - 2022年，复合年增长率预计达到13.8%，市场潜力十分可观。

因此，糖尿病药物一直是制药研发企业关注的热点药物，竞争激烈程度不亚于抗肿瘤药物。目前，糖尿病药物除了有传统的胰岛素，双胍类，α-糖苷酶抑制剂，磺脲类及格列奈类药物以及PPAR激动剂以外，还有近年来上市的DPP-4抑制剂，GLP-1类似物和SGLT-2抑制剂等新机制药物。同时，在研的糖尿病药物新靶点有GKA激动剂，PTP-1B抑制剂、GPR-40激动剂以及GPR119激动剂等。

图1. 葡萄糖激酶催化葡萄糖磷酸化作用示意图

葡萄糖激酶（glucokinase，GK）是六碳糖激酶家族成员之一，以葡萄糖为底物，具有低亲和力，高容量的特点，是人体内的血糖“传感器”。葡萄糖激酶广泛存在于肝细胞、胰腺β细胞和α细胞中，当体内血糖过高时，它会发出指令，促进胰岛素分泌；血糖过低时，它也会发出指令，促进胰高糖素分泌，起到调控血糖稳态的作用。2型糖尿病的发病机理，是胰岛素抵抗造成胰岛功能降低，从而引起血糖升高。患者体内的葡萄糖激酶，往往表达量或功能下降，无法灵敏地“感知”到血糖的升高或降低。

图2. 葡萄糖激酶与血糖稳态调节

因此，活化葡萄糖激酶被作为一种潜在的2型糖尿病治疗策略。同时考虑到葡萄糖激酶对葡萄糖的低亲和力，其在高葡萄糖浓度下才显示活性，从而预示这类药物具有较低的低血糖风险。自2003年以来，有许多小分子葡萄糖激酶激活剂（GKA）被开发和研究，并在糖尿病动物模型中，成功通过开启肝糖原合成和促进胰岛素释放降低了血糖，同时还能刺激β细胞的增殖，不少进入了临床阶段。然而早期的临床试验表明，第一、二代GKA类药物存在累积代谢毒性、药效丧失或引发血脂异常等问题。目前为止，国际上还没有一款以葡萄糖激酶为靶点的药物上市。

华领医药与全球首个进入III期临床试验的GKA类药物Dorzagliatin

华领医药（上海）有限公司（香港联交所股份代号：2552.HK），成立于2011年6月22日，注册地位于中国（上海）自由贸易试验区，是一家针对全球糖尿病患者尚未满足的临床需求，研发全球原创新药的生物技术公司。目前，华领医药主要致力于开发用于治疗2型糖尿病的全球首创口服新药Dorzagliatin（HMS5552），这是全球首个进入III期临床试验的GKA类糖尿病治疗药物。

（来源：华领医药官网，https://www.huamedicine.com）

图3. 华领医药公司Logo

Dorzagliatin以葡萄糖激酶为靶点，同时作用于胰岛、肝脏、肠道等器官，可通过恢复2型糖尿病患者的葡萄糖稳态平衡来控制糖尿病的渐进性、退行性等特性。Dorzagliatin最早由全球第一家专注于GKA设计的跨国药企—罗式制药研发，旨在改造第二代GKA药物—Piragliatin的累积毒性问题。2011年12月，华领医药获罗氏制药授权开发其初期候选药物Dorzagliatin。

（来源：华领医药官网，https://www.huamedicine.com）

图4. 华领医药在研药物管线

华领医药成功完成Dorzagliatin单药治疗III期临床试验SEED研究

2020年6月18日，华领医药宣布，Dorzagliatin单药治疗III期临床试验SEED研究（HMM0301）成功完成，达到主要疗效和安全性终点，结果令人满意。在美国糖尿病协会（ADA）第80届科学年会线上会议上，华领医药通过口头报告和专题讨论会对SEED研究进行了报告。

（来源：华领医药官网，https://www.huamedicine.com）

图5. 华领医药Dorzagliatin单药治疗III期临床试验口头报告信息

SEED研究设计：

SEED是一项在从未接受过糖尿病药物治疗的2型糖尿病患者中展开的随机、双盲、安慰剂对照的III期注册临床研究，共纳入463名受试者，旨在研究Dorzagliatin单药的安全性和有效性。前24周为随机双盲、安慰剂对照的疗效和安全性研究，受试者以2：1比例入组，随机接受一天两次口服75mg dorzagliatin 或安慰剂的治疗。后28周为开放性药物治疗的药物安全性研究，治疗期间，所有患者均接受一天两次口服75mg dorzagliatin进行治疗。同时，临床研究者需严格贯彻中华医学会糖尿病学分会的指南要求，教育受试者加强锻炼、控制饮食，并按时进行自我血糖监控。该研究由中华医学会糖尿病分会现任主任委员朱大龙教授领衔，在中国40家临床中心开展。

研究结果：

Dorzagliatin在前24周双盲治疗期达到主要疗效和安全性终点，并在52周的治疗期内保持了其长期稳定疗效和安全性。Dorzagliatin治疗组的糖化血红蛋白（HbA1c）相对基线降低了1.07%，组间差异具有显著的统计学意义。同时，dorzagliatin治疗组餐后2小时血糖显著降低（治疗组下降2.83 mmol/L，安慰剂组上升0.50 mmol/L，p < 0.001）。同时药物快速起效，在开始治疗后的第一次随访中，受试者血糖即已下降。在安全性方面，治疗组和安慰剂组之间的其他不良事件发生率相似。Dorzagliatin治疗组的低血糖发生率极低（24周内，治疗组中310例患者仅发生1例）。

（来源：华领医药官网，https://www.huamedicine.com）

图6. 试验52周内，各组受试者HbA1c水平变化

此外，通过标记物测量，dorzagliatin显示出了对胰岛β细胞功能的明显改善。与安慰剂对照组相比，dorzagliatin治疗组的β细胞功能显著改善（通过HOMA2-β1指数测量），治疗组增加2.56％，安慰剂组减少0.72％。

Dorzagliatin与二甲双胍联合用药III期临床24周核心研究取得正面结果

2020年7月1日，华领医药宣布，其在中国开展的全球首创新药葡萄糖激酶激活剂dorzagliatin与二甲双胍（2型糖尿病全球一线用药）联合用药III期注册临床研究（HMM0302）的24周核心研究的正面结果。

HMM0302研究设计：

HMM0302（临床研究登记注册号：NCT03141073）是一项在二甲双胍足量治疗失效的2型糖尿病患者中展开的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，共纳入766位受试者。在整个52周治疗期内，受试者每天服用1500mg二甲双胍（格华止®）作为基础治疗，并以1:1的比例随机接受每日两次75mg dorzagliatin或安慰剂治疗。前24周双盲治疗期评估dorzagliatin的主要疗效终点，以评价dorzagliatin与二甲双胍联合用药的有效性和安全性。后28周为开放治疗期，所有患者均接受每日两次75mg dorzagliatin用药治疗。该研究由中日友好医院杨文英教授领衔，在中国72家临床中心进行。

24周核心研究结果：

HMM0302的前24周双盲试验结果表明，在二甲双胍足量治疗失效的2型糖尿病患者中，dorzagliatin依然能够快速起效，有效且持续降低HbA1c水平，24周时HbA1c较基线降低1.02 ％（最小二乘法平均值），优于安慰剂对照组的0.36 ％（p<0.0001，95％置信区间为 -0.79～-0.53）。

根据美国糖尿病协会（ADA）制定的HbA1c低于7.0%的治疗达标标准，dorzagliatin与二甲双胍联合用药的受试者中，24周达标率为44.4 %，仅服用二甲双胍的受试者达标率为10.7 %。与安慰剂对照组相比，dorzagliatin治疗组的HOMA2-β、HOMA2-IR指标，以及餐后两小时血糖值和空腹血糖值也在统计学意义上显著改善。

安全性：

安全性方面，在24周治疗期内，dorzagliatin持续显示出良好的安全性和耐受性。24周治疗期间内，低血糖（血糖低于<3 mmol/L）发生率低于1%，没有与药物相关的严重不良反应发生，没有严重低血糖事件发生。

小结

葡萄糖激酶是血糖稳态调节的“传感器”，其突变失活或下调与2型糖尿病的发生密切相关。葡萄糖激酶激活剂（GKA）可通过修复葡萄糖激酶的葡萄糖传感器功能的缺陷，重新恢复2型糖尿病患者的血糖稳态，来控制糖尿病渐进性退变性疾病发展。因此，GKA类降糖药，在理论上除具有血糖降低作用外，还可促进胰岛功能的恢复，有望阻止或逆转糖尿病进程，其单独或与已批准的抗糖尿病药物联合使用具有良好的前景。受制于累计毒性、血脂代谢异常，药效消失等问题，目前暂未有GKA类药物上市。华领医药的dorzagliatin，是全球首个进入III期临床试验的GKA，目前首项单药治疗III期临床试验已经完成，另一项与二甲双胍联合用药的III期临床实验也已取得关键性进展，若此研究顺利完成，华领将向NMPA提交新药上市申请。

END

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