Adv Sci | 周兆才团队发现Wnt通路调控新机制并揭示其在肠干细胞稳态维持及肠癌发生发展中的功能作用

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关键词：新机制揭示

资讯来源：BioArt

发布时间： 2021-07-12

Wnt信号通路进化上高度保守，调控个体发育、组织稳态及肿瘤发生等一系列关键生物学过程。在Wnt信号刺激下，β-catenin可从GSK3β/β-TrCP等组成的降解复合体中释放出来，经过胞浆累积，入核，并与TCF结合调控下游靶基因的转录。值得注意的是，超过90%的肠癌样本都存在Wnt信号通路的异常激活【1】。如Wnt信号通路中上游组分APC蛋白或AXIN蛋白的突变、缺失，以及β-catenin蛋白的N端缺失，均可导致β-catenin在细胞核中异常累积，促进下游基因转录并诱导肠癌的发生【2,3】。

MST4激酶属于MST激酶家族成员（MST1/2即哺乳动物中的Hippo激酶），亦是超分子复合物STRIPAK的核心激酶组分之一，参与调控细胞增殖、极性、迁移、自噬等多种生物学过程【4-9】，其功能紊乱与包括胃癌在内的多种类型肿瘤发生密切相关。近年来，周兆才团队围绕MST4激酶开展了系列研究，发现了MST4激酶调控巨噬细胞介导的炎症反应（Nature Immunol 2015），揭示了MST4作为一个Hippo类激酶调控胃癌的功能机制（J Exp Med 2020）。

近日，复旦大学生命科学学院周兆才团队在Advanced Science在线发表了题为 An MST4-pβ-catenin^Thr40 Signaling Axis Controls Intestinal Stem Cell and Tumorigenesis 的论文，发现MST4激酶直接磷酸化β-catenin的Thr40位点，且这一事件对于β-catenin的完全激活必不可少；阻断MST4-pβ-catenin^Thr40这一信号轴导致ISC数量锐减以及肠道功能紊乱，而激活该信号轴则导致ISC数量增加并促进肠癌发生发展；同时发现肠癌病人样本中存在该信号轴异常激活（图1）。

在该项工作中，研究人员首先发现MST4能够响应Wnt3a信号刺激，直接结合β-catenin并磷酸化其Thr40位点，进而抑制GSK3β对β-catenin Ser33位点的磷酸化，从而阻断β-TrCP介导的β-catenin降解途径，最终促进β-catenin入核积累，激活下游靶基因表达。进一步研究发现，ISC特异性敲除MST4导致β-catenin蛋白水平明显下降，ISC数量大幅减少，显著抑制肠癌发生发展。反之，ISC特异性敲入具有本底高活性的MST4突变体或者模拟β-catenin^Thr40位点持续磷酸化则能够显著提高β-catenin活性，促进ISC扩增，加剧肠癌发生发展。在此基础上，研究人员观察到MST4-pβ-catenin^Thr40信号轴在结直肠癌病人组织样品中存在过度激活现象，且与病人不良预后高度相关。综上，该工作发现了一条调控经典Wnt信号通路的信号轴（MST4-pβ-catenin^Thr40），并系统阐释了该信号轴调控ISC稳态及肠癌发生发展的功能作用，为肠癌诊治提供了新的靶点和依据。

中科院分子细胞科学卓越创新中心张慧、同济大学附属杨浦中心医院林谋斌和云南省肿瘤医院董超为本文共同第一作者，复旦大学生命科学学院周兆才、焦石为通讯作者。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/advs.202004850

周兆才团队长期致力于研究胃肠道肿瘤发生及其免疫应答的分子细胞信号机制，近期代表性工作发表在Cancer Cell、Nature Immunology等国际学术期刊，并申请多项发明专利。基于前期已发表工作和已积累的未发表数据，现拟聘副研究员和博士后数名，从细胞互作、信号通路及分子结构等角度深入研究胃肠道肿瘤的细胞起源、演进规律、免疫调控等。候选人应具备良好的逻辑思维和实验操作能力，拥有肿瘤学、免疫学、发育生物学或结构生物学等相关博士学位。

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制版人：十一

参考文献

1. Sansom OJ, Meniel VS, Muncan V, Phesse TJ, Wilkins JA, Reed KR, et al. Myc deletion rescues Apc deficiency in the small intestine. Nature. 2007;446(7136):676-9.

2. Barker N, Ridgway RA, van Es JH, van de Wetering M, Begthel H, van den Born M, et al. Crypt stem cells as the cells-of-origin of intestinal cancer. Nature. 2009;457(7229):608-11.

3. Nusse R, Clevers H. Wnt/beta-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities. Cell. 2017;169(6):985-99.

4. Lin J, Chen H, Fang H, Robinson D, Kung H, Shih H. MST4 in cell growth and transformation mediate. Oncogene. 2001;20:6559-69.

5. Sung V, Luo W, Qian D, Lee I, Jallal B, Gishizky M. The Ste20 kinase MST4 plays a role in prostate cancer progression. Cancer Res. 2003;63:3356–63.

6. Lin ZH, Wang L, Zhang JB, Liu Y, Li XQ, Guo L, et al. MST4 promotes hepatocellular carcinoma epithelial-mesenchymal transition and metastasis via activation of the p-ERK pathway. Int J Oncol. 2014;45(2):629-40.

7. Huang T, Kim CK, Alvarez AA, Pangeni RP, Wan X, Song X, et al. MST4 Phosphorylation of ATG4B Regulates Autophagic Activity, Tumorigenicity, and Radioresistance in Glioblastoma. Cancer Cell. 2017;32(6):840-55 e8.

8. Jiao S, Zhang Z, Li C, Huang M, Shi Z, Wang Y, et al. The kinase MST4 limits inflammatory responses through direct phosphorylation of the adaptor TRAF6. Nature immunology. 2015;16(3):246-57.

9. Chen M, Zhang H, Shi Z, Li Y, Zhang X, Gao Z, et al. The MST4-MOB4 complex disrupts the MST1-MOB1 complex in the Hippo-YAP pathway and plays a pro-oncogenic role in pancreatic cancer. The Journal of biological chemistry. 2018;293(37):14455-69.

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